Vie et mort des cellules bêta

Le diabète est l'un des fléaux de l'humanité actuelle. Cette maladie enregistre chaque année des chiffres en hausse. Plus de 380 millions de personnes en sont aujourd'hui atteintes dans le monde. En 2030, selon les estimations de l'International Diabetes Federation, plus d'un demi-milliard de personnes devraient souffrir de diabète de type 2. En Suisse, plus de 430'000 personnes sont aujourd'hui atteintes de diabète, dont 40'000 de type 1.

Les diabètes 1 et 2 ont en commun le fait que les cellules bêta productrices d'insuline, situées sur le pancréas, meurent et que cette importante molécule de signalisation n'est donc plus produite. L'insuline est nécessaire pour que les cellules puissent absorber le sucre du sang et fournir ce carburant à leur métabolisme.

Le micro-ARN contr?le la mort cellulaire

Jusqu'à présent, on ne savait pas ce qui déclenchait ou contr?lait la mort des cellules bêta. Mais aujourd'hui, des chercheurs du groupe de Markus Stoffel, professeur à l'Institut des sciences moléculaires de la santé de l'ETH Zurich, ont découvert de nouveaux mécanismes expliquant pourquoi les cellules productrices d'insuline meurent : Leur mort est déclenchée par la production d'une quantité excessive de courts fragments d'acide ribonucléique. Ces petits fragments d'ARN sont connus des chercheurs sous le nom de micro-ARN (miR) 200.

Les chercheurs ont constaté que la formation de miR-200 est fortement augmentée dans les cellules bêta de souris diabétiques, c'est-à-dire qu'il y a un excès. A l'aide d'un modèle de souris, ils ont pu montrer qu'en for?ant la formation de miR-200, ils pouvaient rapidement provoquer la mort des cellules bêta, ce qui est également mortel pour les animaux.

D'autre part, les biologistes ont également pu démontrer, à l'aide d'un modèle de souris, que le blocage de miR-200 assure la survie des cellules bêta, même lorsque les cellules sont soumises à un stress important. Une situation de stress pour les cellules est par exemple celle où les souris présentent de mauvais taux de lipides sanguins ou lorsque le réticulum endoplasmique, le lieu de formation de l'insuline, est soumis à un stress.

"Ces observations sont extrêmement révélatrices et intéressantes)", déclare Markus Stoffel. Elles montreraient que miR-200 joue un r?le important dans la survie de ce type de cellule indispensable. miR-200 pourrait apparemment provoquer la mort cellulaire programmée, appelée apoptose, dans les cellules bêta.

Les cellules bêta se consument

Les cellules bêta jouent un r?le important dans l'apparition du diabète. La résistance à l'insuline est un précurseur du diabète. Chez les personnes en surpoids, par exemple, les cellules musculaires ne réagissent plus ou insuffisamment à l'insuline, la molécule de signalisation produite et sécrétée par les cellules bêta. Les cellules bêta commencent donc à se diviser et à se développer afin d'augmenter la production d'insuline. Mais les cellules bêta qui travaillent à plein régime finissent par s'épuiser. Elles meurent. Le corps manque d'insuline et le diabète se déclare.

"Cela se produit aussi dans une certaine mesure chez les femmes enceintes, mais à la fin de la grossesse, le processus de division cellulaire et de sécrétion accrue d'insuline est réversible", explique Stoffel. Chez les obèses, qui ont en outre de mauvais taux de lipides sanguins, ce qui stresse également les cellules bêta, le processus n'est pas réversible.

Triade de micro-ARN

Le groupe de recherche de Markus Stoffel a déjà identifié récemment plusieurs micro-ARN liés à la vie et au fonctionnement des cellules bêta et donc au diabète. "Il appara?t qu'il existe plusieurs micro-ARN qui agissent sur les cellules bêta et remplissent différentes t?ches dans la gestion du stress".

L'un des miRs trouvés est important lorsque les cellules bêta doivent se multiplier pour compenser un besoin accru en insuline. Si ce morceau d'ARN manque, les cellules ne se divisent pas / pas suffisamment. Une autre famille de micro-ARN régule la quantité d'insuline produite et sécrétée. "La troisième famille, la mir-200, est désormais responsable de la vie et de la mort des cellules bêta", résume le professeur de l'ETH.

Les courtes séquences d'ARN ont un fort potentiel thérapeutique. Il est possible de les désactiver avec une contrepartie qui correspond exactement à la séquence. Stoffel les appelle antagomir. De tels antagomires sont déjà étudiés dans des tests cliniques de phase 2 contre l'hépatite C. L'antagomir du miR-122 empêche la multiplication du virus de l'hépatite C. La question de savoir si et comment les antagomires pourraient également être utilisés contre les "microARN du diabète" nocifs n'a pas encore été suffisamment étudiée.

Un niveau de régulation important

Les micro-ARN font partie d'un réseau de régulation hiérarchique complexe, dans lequel différents niveaux interagissent. Certaines molécules, les facteurs de transcription, régulent l'activité des gènes au niveau de l'ADN, par exemple en bloquant un gène. Ainsi, aucune transcription ne peut être faite à partir de celui-ci. Au niveau de ces transcriptions, appelées ARN messagers, les micro-ARN agissent - ils empêchent la traduction de l'ARN messager en une protéine. "Le fine tuning, dont les micro-ARN sont responsables, a longtemps été sous-estimé", explique Stoffel. De petites modifications dans la régulation des gènes auraient d'énormes répercussions sur le comportement de la cellule. Les courts fragments d'ARN atténueraient la réponse cellulaire au stress, afin que celle-ci ne s'emballe pas. "Les micro-ARN contr?lent donc aussi les situations de crise", poursuit le chercheur.

La régulation des processus cellulaires par les micro-ARN est un système très ancien qui a été conservé au cours de la phylogénie. L'être humain possède environ 21 000 gènes, dont 700 à 1000 codent des micro-ARN. 300 de ces gènes sont présents dans tous les êtres vivants supérieurs, du ver à l'homme.