Vita e morte delle cellule beta

Il diabete è uno dei flagelli dell'umanità di oggi. La malattia è in aumento ogni anno. Oggi, più di 380 milioni di persone nel mondo soffrono di questa malattia. Secondo le stime dell'International Diabetes Federation, entro il 2030 più di mezzo miliardo di persone soffrirà di diabete di tipo 2. In Svizzera, Chi siamo ha attualmente più di 430.000 persone affette da diabete, 40.000 delle quali di tipo 1.

Il diabete 1 e 2 hanno in comune il fatto che le cellule beta produttrici di insulina situate nel pancreas muoiono, il che significa che questa importante molecola di segnalazione non viene più prodotta. L'insulina è necessaria affinché le cellule possano assorbire lo zucchero dal sangue e rifornire il loro metabolismo di questo carburante.

Il micro-RNA controlla la morte cellulare

Non è ancora stato chiarito cosa scateni o controlli la morte delle cellule beta. Tuttavia, i ricercatori del gruppo di Markus Stoffel, professore dell'Istituto delle scienze molecolari della salute all'ETH di Zurigo, hanno ora scoperto nuovi meccanismi che spiegano perché le cellule produttrici di insulina muoiono: La loro morte è innescata dalla produzione di una quantità eccessiva di brevi frammenti di acido ribonucleico. Questi piccoli frammenti di RNA sono conosciuti dalle ricerche come micro-RNA (miR) 200.

I ricercatori hanno scoperto che la formazione di miR-200 nelle cellule beta dei topi diabetici è notevolmente aumentata, cioè è in eccesso. Utilizzando un modello murino, sono riusciti a dimostrare che la formazione forzata di miR-200 può causare rapidamente la morte delle cellule beta, che è anche fatale per gli animali.

D'altra parte, i biologi sono stati anche in grado di dimostrare, utilizzando un modello murino, che il blocco del miR-200 garantisce la sopravvivenza delle cellule beta, anche quando queste sono sottoposte a forte stress. Una situazione di stress per le cellule si verifica, ad esempio, quando i topi hanno bassi livelli di lipidi nel sangue o il reticolo endoplasmatico, sede della produzione di insulina, è sotto stress.

"Queste osservazioni sono estremamente rivelatrici e interessanti", afferma Markus Stoffel. Dimostrano che il miR-200 svolge un ruolo importante nella sopravvivenza di questo tipo di cellule essenziali. Il miR-200 può apparentemente indurre la morte cellulare programmata, nota come apoptosi, nelle cellule beta".

Le cellule beta si esauriscono

Le cellule beta svolgono un ruolo importante nello sviluppo del diabete. L'insulino-resistenza è un precursore del diabete. Nelle persone in sovrappeso, ad esempio, le cellule muscolari non reagiscono più o reagiscono in modo inadeguato alla molecola di segnalazione insulina, che le cellule beta producono e rilasciano. Le cellule beta iniziano quindi a dividersi e a crescere per aumentare la produzione di insulina. Tuttavia, le cellule beta, che lavorano a pieno ritmo, a un certo punto si esauriscono. Muoiono. L'organismo manca di insulina e il diabete si manifesta.

"Questo accade in una certa misura anche nelle donne in gravidanza, ma il processo di divisione cellulare e di aumento della secrezione di insulina può essere invertito dopo la fine della gravidanza", afferma Stoffel. Nelle persone obese, che hanno anche bassi livelli di lipidi nel sangue, che stressano le cellule beta, il processo è irreversibile.

Triade di micro-RNA

Il gruppo di ricerca di Markus Stoffel ha recentemente identificato diversi micro-RNA che sono associati alla vita e al funzionamento delle cellule beta e quindi al diabete. "Sta diventando evidente che ci sono diversi micro-RNA che agiscono sulle cellule beta e svolgono compiti diversi nella gestione dello stress".

Uno dei miR trovati è importante quando le cellule beta devono moltiplicarsi per compensare l'aumento del fabbisogno di insulina. Se questo pezzo di RNA manca, le cellule non si dividono o si dividono in modo insufficiente. Un'altra famiglia di micro-RNA regola la quantità di insulina prodotta e rilasciata. "La terza famiglia, mir-200, è ora responsabile della vita e della morte delle cellule beta", riassume l'ETH.

Le brevi sequenze di RNA hanno un elevato potenziale terapeutico. Possono essere disattivate con una controparte che corrisponde esattamente alla sequenza. Stoffel li chiama antagomir. Tali antagomir sono già oggetto di studi clinici di fase 2 contro l'epatite C. L'antagomir del miR-122 impedisce al virus dell'epatite C di replicarsi. Come e se gli antagomir possano essere utilizzati anche contro i "micro-RNA del diabete" dannosi non è stato ancora sufficientemente studiato.

Un importante livello di regolazione

I microRNA fanno parte di una complessa rete di regolazione gerarchica in cui interagiscono diversi livelli. Alcune molecole, i fattori di trascrizione, regolano l'attività genica a livello del DNA, ad esempio bloccando un gene. Ciò impedisce che venga trascritto. I microRNA agiscono a livello di questi trascritti, chiamati RNA messaggero, impedendo la traduzione dell'RNA messaggero in una proteina. "La regolazione fine di cui sono responsabili i micro-RNA è stata a lungo sottovalutata", afferma Stoffel. Piccoli cambiamenti nella regolazione genica hanno effetti enormi sul comportamento della cellula. I brevi frammenti di RNA smorzano la risposta della cellula allo stress, in modo che non le sfugga di mano. "I micro-RNA controllano quindi anche le situazioni di crisi", afferma il ricercatore.

La regolazione dei processi cellulari da parte dei micro-RNA è un sistema antico che si è conservato nella storia dell'evoluzione. L'uomo possiede circa 21.000 geni, di cui 700-1000 codificano micro-RNA. 300 di questi geni sono presenti in tutti gli organismi superiori, dai vermi all'uomo.