Trasporto lipidico flippante

Le membrane svolgono un ruolo estremamente importante in biologia: separano l'interno della cellula dall'esterno extracellulare, danno alle cellule la loro forma e dimensione. Infine, innumerevoli processi vitali e scambi di sostanze avvengono sulla superficie delle membrane.

Le membrane sono solitamente formate da un doppio strato di lipidi. I lipidi hanno una testa "amante dell'acqua" (idrofila) a cui sono attaccate due lunghe catene idrocarburiche idrorepellenti (idrofobe). In un doppio strato lipidico, le teste idrofile dei lipidi si trovano all'esterno e le catene idrofobe sono rivolte l'una verso l'altra. Numerosi altri componenti, come le proteine che formano i pori o gli enzimi di trasporto, sono incorporati nella membrana.

Trasporto lipidico essenziale

Il trasporto di fosfolipidi e oligosaccaridi legati ai lipidi (LLO) dipende dall'energia ed è difficile da realizzare a causa della natura bipolare della doppia membrana: interno idrofobo, esterno idrofilo. ? qui che entrano in gioco le cosiddette flippasi. Si tratta di proteine di trasporto che Chi siamo utilizza uno speciale meccanismo di ribaltamento per trasferire i lipidi da un lato all'altro della membrana. Le flippasi svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell'asimmetria delle membrane cellulari, ossia nella diversa composizione lipidica del lato interno e di quello esterno.

Nei mammiferi, la distribuzione asimmetrica dei lipidi influenza la coagulazione del sangue, il riconoscimento immunitario e la morte cellulare programmata, o apoptosi. Gli scienziati sospettano che un'asimmetria lipidica squilibrata possa essere collegata a malattie neurodegenerative come la sindrome di Alzheimer. Inoltre, le flippasi svolgono un ruolo essenziale nel trasporto di oligosaccaridi legati ai lipidi, che vengono trasferiti alle proteine durante la glicosilazione.

La struttura della flippasi è stata delucidata per la prima volta

Finora i biologi non conoscevano né l'esatta struttura delle flippasi né il meccanismo con cui esse riorientano l'LLO. Ora un gruppo di scienziati dell'ETH di Zurigo e dell'Università di Berna, guidati dal professore Kaspar Locher dell'ETH, ha dimostrato come è strutturata e come funziona una di queste flippasi, la batterica "PglK". La PglK è localizzata nella membrana del batterio Campylobacter jejuni,un patogeno umano.

Per determinare la struttura molecolare della PglK, i ricercatori hanno isolato questa flippasi dalle membrane batteriche e hanno "congelato" le molecole trovate cristallizzandole. I cristalli sono stati poi analizzati con la spettroscopia a raggi X e le posizioni degli atomi che compongono la flippasi sono state determinate ad alta risoluzione. In questo modo gli scienziati hanno ottenuto la disposizione spaziale di tre diversi stadi di questa molecola mobile. La conoscenza degli stadi ha permesso di ricavare un meccanismo molecolare per il riarrangiamento degli LLO da parte della PglK.

Nel loro lavoro, appena pubblicato sulla rivista Nature, i ricercatori mostrano che la PglK è costituita da due subunità identiche che si muovono come forbici quando viene fornita energia. La parte idrofila dello zucchero dell'oligosaccaride legato ai lipidi viene quindi trascinata attraverso un canale altrettanto idrofilo della PglK, come un lettore di carte di credito. La parte lipidica idrofobica della molecola, invece, rimane bloccata nella parte idrofobica della membrana. Di conseguenza, l'LLO cambia il suo orientamento generale e la parte zuccherina viene a trovarsi all'esterno della membrana. La flippasi non cambia la sua conformazione durante la traslocazione dell'oligosaccaride. Solo quando l'LLO ha lasciato la flippasi, questa ritorna al suo stato originale.

Comprendere il meccanismo della flippasi

Il meccanismo ora scoperto differisce in modo sostanziale dai processi di trasporto precedentemente studiati, che avvengono attraverso complessi di trasporto analoghi nelle membrane. "Il capovolgimento dei lipidi nelle membrane ha sempre affascinato i biochimici e i biologi cellulari; la soluzione biologica a questo problema ci ha entusiasmato!", afferma il co-autore Markus Aebi, professore di microbiologia all'ETH di Zurigo.

I gruppi di ricerca dell'ETH di Zurigo e dell'Università di Berna sono i primi a risolvere questo fondamentale rompicapo biologico sul modo in cui l'LLO viene ribaltato. A tal fine hanno sviluppato un nuovo modello in vitro. L'ETH sottolinea che solo grazie alla collaborazione di biologi strutturali, chimici e microbiologi è stato possibile decifrare questo meccanismo fondamentale: "Tutti i gruppi hanno contribuito con le rispettive competenze nel loro campo. Solo così abbiamo potuto ottenere questo successo".

Uso terapeutico?

Il lavoro è puramente di ricerca fondamentale, anche se ci sono malattie che possono essere ricondotte a mutazioni in una flippasi umana, continua Aebi. Queste malattie appartengono alla classe dei "Disturbi congeniti della glicosilazione". Nell'uomo sono noti oltre 10.000 siti di glicosilazione in varie proteine, "per questo motivo i cambiamenti nella glicosilazione, in cui la flippasi è fondamentalmente coinvolta, hanno un effetto su molti processi dell'organismo", spiega l'ETH. Ciò influisce, ad esempio, sullo sviluppo e sulla maturazione del sistema nervoso centrale".

Chi siamo non sa se le conoscenze acquisite sulla flippasi batterica PglK potranno un giorno essere applicate. Tuttavia, le flippasi sono già una componente dei sistemi biotecnologici per la produzione di glicoproteine, utilizzate nella diagnostica e come terapia.