Wichtiger Schritt hin zu einer individuellen Krebsimmuntherapie

Zellen des k?rpereigenen Immunsystems k?nnen helfen, Tumore zu bek?mpfen. So k?nnen Onkologen seit einigen Jahren T-Zellen mit Medikamenten ¨C sogenannten Checkpoint-Inhibitoren ¨Cdazu anzuregen, Tumorzellen zu eliminieren. Letztes Jahr wurden die beiden Entdecker dieses Therapieansatzes mit dem Medizin-Nobelpreis geehrt.

W?hrend ?rzte mit dieser Methode erste Erfolge erzielen, vor allem beim schwarzen Hautkrebs und einigen anderen Krebsarten, sind Immunologen und Krebsforscher daran, den Ansatz weiterzuentwickeln. Ihnen schwebt eine Impfung vor, dank der sich die krebsabwehrenden T-Zellen im K?rper vermehren, womit die Immunabwehr verst?rkt w¨¹rde. Die grosse Frage ist: Welche Molek¨¹le eignen sich als Impfstoff? Forscher der Gruppe von Manfred Kopf, Professor f¨¹r molekulare Biomedizin, haben nun eine Methode entwickelt, mit der sie solche Molek¨¹le identifizieren k?nnen.

?bereinstimmung von Immunzellen und Tumor

Weil sich einerseits Tumore von Patient zu Patient stark unterscheiden und andererseits keine zwei Menschen (ausser eineiigen Zwillingen) dasselbe Immunsystem besitzen, geht es bei einer zuk¨¹nftigen Krebsimpfung um einen komplexen Ansatz der personalisierten Medizin. Ziel ist, f¨¹r jeden Patienten einen individuellen Impfstoff zu entwickeln.

Als Impfstoff kommen Bestandteile von Proteinen infrage, sogenannte Peptide, die wegen einer Mutation nur im Tumor vorkommen. Weil T-Zellen spezifisch sind und nach dem Schl¨¹ssel-Schloss-Prinzip immer nur genau ein Peptid erkennen, ist eine weitere Voraussetzung, dass der Patient ¨¹berhaupt T-Zellen besitzt, welche diese Tumorpeptide erkennen. Bevor ?rzte einen Krebspatienten impfen k?nnen, muss daher im Labor herausgefunden werden, welche Tumorpeptide von den T-Zellen des Patienten erkannt werden. Nur solche k?nnen dann f¨¹r eine pers?nliche Impfung verwendet werden. Der Impfstoff soll dann im K?rper die T-Zellen aktivieren, welche nur dieses Peptid (und somit Tumorzellen) erkennen. Diese T-Zellen sollen schliesslich den Tumor eliminieren.

Die Methode der ETH-Forscher erm?glicht es, im Labor zu bestimmen, welche T-Zelle welches Peptid erkennt. Bisher war das ?usserst schwierig. Dass der Ansatz funktioniert, zeigten die Wissenschaftlern anhand von Tumoren in M?usen. Als n?chstes m?chten die Forschenden die Wirksamkeit auch bei menschlichen Tumoren aufzeigen.

F¨¹r jeden Patienten ein eigener Satz an Zellen

Kern der neuen Methode ist eine Sammlung von vielen Millionen Reporterzellen, von denen jede einzelne ein anderes Tumorpeptid an der Zelloberfl?che zur Schau stellt. Die Reporterzellen sind so gestaltet, dass sie sich gr¨¹n verf?rben, sobald sie in Kontakt mit einer T-Zelle kommen, die das Tumorpeptid erkennt. Dies erm?glicht den Wissenschaftlern, Peptide zu finden, die von einer T-Zelle erkannt werden. Die Forscher mischen dazu die Reporterzellen-Sammlung mit T-Zellen aus dem Tumor des Patienten, isolieren die gr¨¹n verf?rbten Reporterzellen und identifizieren, was f¨¹r ein Peptid sie tragen.

Weil jeder Mensch (und jedes Wirbeltier generell) ein individuelles Immunsystem hat und auch Tumore ein individuelles Muster von Mutationen tragen, m¨¹ssen die Wissenschaftler f¨¹r jeden Patienten einen Satz Reporterzellen herstellen. ?Eine M?glichkeit ist, die genetische Sequenz des Tumors zu bestimmen und mit der Gensequenz gesunder K?rperzellen des Patienten zu vergleichen?, sagt Kopf. So k?nnen die Forscher bestimmen, inwiefern sich der Tumor von gesundem K?rpergewebe unterscheidet und dann die genetische Information mit genau diesen tumorspezifischen Unterschieden in die Reporterzellen bringen.

Experimenteller Test

?Andere Wissenschaftler versuchen mithilfe von Computervorhersagen herauszufinden, welche Tumorpeptide sich f¨¹r eine solche Impfung eignen. Dieser Ansatz ist aber nur so gut wie die verwendeten Algorithmen und diese sind momentan nicht sehr zuverl?ssig?, erkl?rt Kopf. ?Wir haben hingegen einen experimentellen Test, bei dem wir sicher sind, dass die T-Zellen die Peptide eines Patienten erkennen.?

Erste Tests in einem Brustkrebsmodell bei M?usen zeigten Kopf und seinen Kollegen, dass die Methode funktioniert. In geimpften M?usen wurde der Tumor tats?chlich vom Immunsystem bek?mpft, nicht jedoch in ungeimpften M?usen, welche die Wissenschaftler zur Kontrolle verwendeten.

Die Wissenschaftler meldeten diese Methode bereits vor f¨¹nf Jahren zum Patent an. 2015 gewannen sie damit den Spark-Award der ETH Z¨¹rich f¨¹r die vielversprechendste Erfindung. Die Ver?ffentlichung der Arbeit im Fachmagazin externe Seite Nature Immunology erfolgte dieser Tage.

F¨¹r die kommerzielle Weiterentwicklung der Technik gr¨¹ndeten die Wissenschaftler die Firma Tepthera, ein ETH-Spin-off. Das Jungunternehmen plant, die Wirksamkeit des Ansatzes auch mit menschlichen Tumoren aufzuzeigen.

F¨¹r Autoimmunkrankheiten ebenso interessant

?Grunds?tzlich ist unsere Technik und die personalisierte Impfung gegen alle Arten von Krebs vielversprechend ¨C vor allem in Kombination mit den Checkpoint-Inhibitoren?, sagt Kopf. Ausserdem k?nne die Technologie eingesetzt werden in der Erforschung und Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose oder Diabetes Typ 1.

An Autoimmunerkrankungen leidende Patienten haben ein Immunsystem, das nicht nur wie bei gesunden Menschen k?rperfremde oder mutierte Zellen bek?mpft. Vielmehr greift das Immunsystem von Autoimmunpatienten auch k?rpereigene Zellen an, wobei bei vielen dieser Krankheiten noch nicht klar ist, gegen welche k?rpereigenen Molek¨¹le sich die Autoimmunantwort richtet. Dies kann nun mit der neuen Methode erforscht werden. Anders als beim Krebs, wo man mit einer Impfung die Killerzellen anregen m?chte, versucht man bei Autoimmunerkrankungen eine Impfung zu entwickeln, welche das Immunsystem d?mpft.