Doppelspurigkeiten in T-Zellen

Mit der Krebsimmuntherapie erzielten Onkologen in vergangenen Jahren grosse Erfolge, insbesondere mit dem Ansatz der sogenannten Immun-Checkpoint-Hemmung, f¨¹r den letztes Jahr der Medizin-Nobelpreis verliehen wurde: Tumorzellen sind in der Lage, die Aktivit?t von patienteneigenen T-Zellen zu d?mpfen, sodass die T-Zellen den Tumor in Ruhe lassen. Dies geschieht ¨¹ber einen molekularen ?Handschlag?, bei dem Molek¨¹le auf der Oberfl?che von Tumorzellen mit sogenannten Checkpoint-Molek¨¹len auf der Oberfl?che von T-Zellen wechselwirken. Verabreicht man Patienten hingegen Antik?rper (Checkpoint-Hemmer), welche diese Wechselwirkung verunm?glichen, k?nnen die T-Zellen gegen den Tumor vorgehen und diesen eliminieren.

Eines der bedeutenden Checkpoint-Molek¨¹le ist PD-1. Wie das PD-1-Handschlag-Signal im Innern von T-Zellen weitergeleitet wird, um die Aktivierung der Zellen zu verhindern, war bisher nicht im Detail erforscht. Ein Team von Wissenschaftlern der ETH Z¨¹rich und der Universit?t Aix-Marseille hat nun wichtige Molek¨¹le des biochemischen Signal¨¹bertragungswegs von PD-1 unter die Lupe genommen, darunter das Enzym SHP-2.

Molek¨¹le ersetzen sich gegenseitig

Krebsforscher verfolgen den Ansatz, dieses Enzym anzugreifen, um die Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie weiter zu steigern. Die Wissenschaftler aus Z¨¹rich und Marseille haben nun gezeigt: Wenn SHP-2 fehlt, ¨¹bernimmt das verwandte Molek¨¹l SHP-1 dessen Aufgabe. ?SHP-1 und SHP-2 k?nnen sich gegenseitig ersetzen?, sagt Peter Blattmann, Postdoc in der Gruppe von Senior Scientist Matthias Gstaiger am Institut f¨¹r molekulare Systembiologie der ETH Z¨¹rich. ?Es reicht also nicht, nur eines dieser Molek¨¹le anzugreifen, sondern man m¨¹sste gleichzeitig beide Molek¨¹le attackieren.?

?Zu erforschen, wie T-Zellen in ihrem Innern Signale von Checkpoint-Molek¨¹len ¨¹bermitteln, ist auch ¨¹ber die Krebsforschung hinaus f¨¹r die Immunologie interessant?, sagt Gstaiger. ?Es geht um Molek¨¹le, welche Immunzellen aktivieren, und um Molek¨¹le, welche die Zellen hemmen. Wie Yin und Yang sorgen diese Molek¨¹le daf¨¹r, dass das Immunsystem im Gleichgewicht bleibt und Immunreaktionen nicht ausser Kontrolle geraten.?

Um ¨¹berhaupt zu wissen, welche Molek¨¹le mit dem Oberfl?chenmolek¨¹l PD-1 wechselwirken, f¨¹hrten die Forschenden Experimente mit T-Zellen von M?usen durch. Sie isolierten dazu aus den Zellen das Molek¨¹l PD-1 mitsamt mehrerer Dutzend Molek¨¹le, die sich an PD-1 heften. Mit einem an der ETH Z¨¹rich entwickelten Massenspektrometrie-Ansatz namens SWATH-MS konnten sie diese Molek¨¹le identifizieren.