Synthetische Phagen mit programmierbarer Spezifität

Bakteriophagen (oder kurz: Phagen) werden als potenzielle Wunderwaffe gegen krankmachende Bakterien gehandelt, insbesondere solche, die gegen jegliche Antibiotika resistent geworden sind. Phagen sind Viren, die Bakterien befallen, wobei sie h?chst wirtsspezifisch sind, also nur einzelne Bakterienarten oder sogar Unterarten pr?zise erkennen und effizient abt?ten k?nnen ¨C ohne Kollateralsch?den in der ¨¹brigen Bakterienflora anzurichten, wie dies Antibiotika oft tun.

Diese hohe Spezifit?t hat aber auch einen Nachteil: Um Phagen f¨¹r Therapien verwenden zu k?nnen, mussten sie bis anhin aus der nat¨¹rlichen Umwelt isoliert und charakterisiert werden. Das ist zeit- und arbeitsintensiv. Und um halbwegs sicher zu gehen, dass der richtige dabei ist, mussten Kliniker verschiedene Phagentypen aufs Mal verabreichen. Solche Therapien sind allerdings kaum standardisierbar.

Phagen genetisch modifizert

Unter der Leitung von Samuel Kilcher, Tr?ger eines SNF Ambizione Grants, haben Forschende am Institut f¨¹r Lebensmittel, Ern?hrung und Gesundheit (IFNH) der ETH Z¨¹rich nun bestimmte Phagen genetisch so umprogrammiert, dass deren Nachkommen auch andere Wirte als ihren ¨¹blichen erkennen und attackieren k?nnen. Dies berichten die Forscher in der Fachzeitschrift ?externe Seite Cell Reports?.

Phagen binden ihre Wirte mittels sogenannter Rezeptorbindeproteine, welche das Zielbakterium nach dem Schl¨¹ssel-Schloss-Prinzip erkennen. ?Mithilfe der R?ntgenkristallographie haben wir die erste atomare Struktur des Rezeptorbindeproteins eines Listeriaphagen gel?st?, sagt der Erstautor Matthew Dunne.

Anhand dieser Information entwarfen die Forscher dann neue Rezeptorbindeproteine mit unterschiedlicher Wirtsspezifit?t, welche nach dem Legoprinzip aus verschiedenen Proteinbestandteilen zusammengebaut werden k?nnen. Listeriaphagen wurden letztlich genetisch so modifiziert, dass sie solche Designer-Rezeptorbindeproteine kodieren und daher neue St?mme des Zielbakteriums erkennen, infizieren und t?ten. Obwohl diese verschiedenen Designerphagen neue Wirte attackieren, teilen sie ein und dasselbe strukturelle ?Ger¨¹st?.

Ein Phagencocktail als Therapieform

F¨¹r eine Therapie k?nnte nun ein Mix solcher Phagenvarianten verwendet werden. ?Einen breiten Wirtsbereich k?nnen wir abdecken, wenn wir mehrere synthetisch erzeugte Phagen in einem einzigen Cocktail verabreichen w¨¹rden?, erkl?rt Kilcher. Der Unterschied zu einem Wildtyp-Phagencocktail sei, dass die synthetischen viel gezielter entwickelt, hergestellt und angepasst werden k?nnten. Die k¨¹nstlichen Phagen in Reinkultur zu z¨¹chten, ist weder teuer noch aufw?ndig. ?Wir k?nnen sie f¨¹r fast jeden Einsatzzweck entsprechend programmieren.?

Nebst therapeutischen Anwendungen k?nnten die Forschenden die synthetischen Phagen z.B. auch als diagnostische Marker von spezifischen molekularen Strukturen einsetzen, etwa um in einer gemischten Bakterienpopulation genau einen Stamm zu identifizieren.

Weiter Weg zur Therapie

Bis eine Therapie mit genetisch modifizierten Phagen in die Klinik kommt, sind noch viele H¨¹rden zu nehmen. Die vorliegende Studie ist erst ein Machbarkeitsnachweis. Sie bezieht sich auf das Modellsystem Listeria. Dieses Bakterium kommt in Lebensmitteln vor und kann bei immunschwachen Menschen schwere Infektionen hervorrufen.

Die Forscher planen nun, k¨¹nstliche Phagen gegen andere Krankheitserreger zu erzeugen, bei welchen die herk?mmliche Therapie aufgrund von Antibiotikaresistenz oft schwierig ist. Dazu geh?ren beispielsweise Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacter. Die Methoden zur Herstellung solcher Phagen im Labor m¨¹ssen jedoch erst noch entwickelt werden. ?Jeder Phage und jeder Wirtsorganismus bergen besondere Herausforderungen?, betont ETH-Professor Martin Loessner, Studienkoautor und Leiter des Labors f¨¹r Lebensmittelmikrobiologie am IFNH. Er denkt aber, dass es nur eine Frage der Zeit ist, bis auch eine Werkbank f¨¹r solche Erreger entwickelt wird.

Auf Phagentherapien ruhen viele Hoffnungen. In einem Fall wurden genetisch modifizierte Phagen bereits heute therapeutisch eingesetzt. So berichteten amerikanische Forschende vor wenigen Monaten in der Fachzeitschrift ?Nature Medicine? ¨¹ber einen Fall, bei dem einer 15-J?hrigen, die an cystischer Fibrose leidet, Phagen verabreicht wurden, um eine schwere, von Mycobakterien verursachte Infektion zu heilen. Das gelang. Noch aber fehlen breit angelegte klinische Studien, die f¨¹r die Zulassung von Phagentherapien notwendig sind.