Wegbereiterin für neue Ära der Proteinanalytik

Die Aufregung war gross, als im M?rz 2003 erstmals ein menschliches Genom vollst?ndig sequenziert worden war. Die Hoffnung: Krankheiten wie Krebs oder MS k?nnten bestimmten Genen zugeordnet und mit diesem Wissen hochspezifische Therapien entwickelt werden. Bald stellte sich jedoch heraus, dass der Organismus und dessen Krankheiten weit komplexer sind. Heute weiss man: Die Kenntnis des Proteoms, also der Gesamtheit der Proteine und ihrer Interaktionen, ist ein weiterer Schl¨¹ssel zum Verst?ndnis der menschlichen Gesundheit. Proteomik nennt sich dieses Fachgebiet ¨C und Paola Picotti, Professorin f¨¹r molekulare Systembiologie an der ETH Z¨¹rich, geh?rt zu dessen prominentesten Vertreterinnen.

Mit 43 Jahren hat sie erreicht, was bei anderen ein Lebenswerk ist: 2017 wurde sie zur Professorin (tenure) ernannt und f¨¹hrt seither eine 20-k?pfige Forschungsgruppe. Sie ist Autorin von 78 Publikationen, wovon viele in den bekanntesten Fachmagazinen erschienen sind. Zweimal schon erhielt sie eine F?rderung des Europ?ischen Forschungsrats (ERC). 2019 erhielt sie die EMBO-Goldmedaille, mit der j?hrlich international anerkannte Leistungen in den Life Sciences ausgezeichnet werden.

In diesem Jahr folgt nun der R?ssler-Preis, die mit 200'000 Franken Preisgeld h?chstdotierte Auszeichnung der ETH Z¨¹rich, erm?glicht durch eine Schenkung des ETH-Alumnus Max R?ssler an die ETH Foundation. ETH-Pr?sident Jo?l Mesot freut sich: ?Paola Picotti ist eine ausgezeichnete Wissenschaftlerin von internationalem Renomm¨¦e. Die von ihr entwickelten Technologien erweitern unser Verst?ndnis f¨¹r fundamentale Prozesse der menschlichen Gesundheit, im speziellen von biochemischen Prozessen, die zu Fehlentwicklungen und Krankheiten wie Krebs oder Alzheimer f¨¹hren.?  

?So komplex, so mysteri?s?

Paola Picotti wuchs in Udine nahe Triest auf. Die Mutter eine Mathematiklehrerin, der Vater Angestellter in einem Elektronikunternehmen. Sie geh?rte zu denjenigen Kindern, die ihren Eltern ein Loch in den Bauch fragen. ?Ich wollte die Dinge verstehen?, erinnert sich Picotti. ?Wenn mich etwas interessierte, dann bohrte ich tiefer und tiefer.?

In der Sekundarschule begeisterte sich Picotti f¨¹r die Chemie und nahm bald an regionalen Sch¨¹lerwettbewerben teil. ?Medizin hat mich ebenfalls sehr interessiert, aber daf¨¹r bin ich etwas zu sensibel, was den menschlichen K?rper angeht?, erz?hlt Picotti. Sie schrieb sich deshalb f¨¹r ein Studium in medizinischer Chemie an der Universit?t Padua ein ¨C derjenigen Universit?t, an der Galileo Galilei im 16. Jahrhundert als Mathematikprofessor gelehrt hatte. Dort sah sie erstmals das Bild der molekularen Struktur eines Proteins: ?Das war so komplex, so mysteri?s ¨C ich war sofort fasziniert.?

Proteine sind die Grundbausteine s?mtlicher Zellen. Sie verleihen diesen ihre Struktur und sind f¨¹r den Stofftransport sowie die Kontrolle der molekularen Abl?ufe in der Zelle zust?ndig. In ihrer Doktorarbeit vertiefte sich die Forscherin auf Proteinchemie und lernte dabei die Massenspektrometrie (MS) kennen. ?Mir wurde das Potenzial in Hinblick auf die Proteomanalyse schnell bewusst.? W?hrend ihrer Doktorarbeit in Padua fokussierte sie sich auf die Charakterisierung des Neuroglobins, ein Protein, das beim Menschen f¨¹r den Sauerstofftransport ins Gehirn mitverantwortlich ist.

Die Dissertation war nicht nur fachlich, sondern auch organisatorisch eine Herausforderung: Einige Monate nach Beginn fiel ihr Betreuer krankheitsbedingt aus. Sie war nun weitgehend auf sich alleine gestellt, schmiedete Kollaborationen mit Forschenden in Belgien, um an gute Samples zu kommen, und eignete sich die wichtigsten F?higkeiten f¨¹r die Analyse selbst?ndig an. ?Obwohl zu Beginn sehr frustrierend, war das am Ende ein bereicherndes Erlebnis?, sagt Picotti heute. ?Ich lernte mich als Forscherin zu organisieren, selbst?ndig zu arbeiten und meinen eigenen Interessen zu folgen.?  

Aebersold, der Motivator

Der Umzug von Padua nach Z¨¹rich im Januar 2007 war ein Entscheid f¨¹r die Proteomik. Ruedi Aebersold, Mitgr¨¹nder des Instituts f¨¹r Molekulare Systembiologie an der ETH Z¨¹rich, ist ein Pionier auf dem Gebiet der Proteomik. Picotti war ¨¹berzeugt, dass sie dort das R¨¹stzeug f¨¹r eine Karriere als Forscherin in der Proteinanalytik finden w¨¹rde. Sie schrieb eine Anfrage und Aebersold lud sie als Gastforscherin in sein Labor ein. ?Ohne Lohn und mit der Vorwarnung, dass er mich nicht gross betreuen k?nne.? Damals f¨¹hrte der k¨¹rzlich emeritierte Professor noch dutzende Mitarbeitende in Labors in Z¨¹rich und Seattle. Picotti sagte zu, zog f¨¹r neun Monate in ein Studentenheim auf dem H?nggerberg und hielt sich mit einem Fellowship aus Italien ¨¹ber Wasser.

?Mein Englisch war damals noch ziemlich schlecht?, erinnert sie sich. ?Nach dem ersten Gruppentreffen dachte ich: Das war's, hier werde ich mich niemals beweisen k?nnen.? Doch es kam anders: Nach neun Monaten stellte Aebersold Picotti als Postdoc an. ?Ruedi war enorm inspirierend. Er hatte stets ein offenes Ohr f¨¹r die Ideen seiner Mitarbeitenden und motivierte sie mit seinen Kommentaren dazu, noch einen Schritt weiterzugehen.?

W?hrend den vier Jahren am Institut f¨¹r Molekulare Systembiologie entwickelte die junge Forscherin eine neue, auf Massenspektrometrie basierende Methode zur Proteinanalyse. Monate verbrachte sie im ersten Untergeschoss des Instituts, wo die Ger?te der Gruppe standen. Dort feilte sie an Messparametern und neuen Verfahren f¨¹r die Datenanalyse. Resultat war das ?Selected Reaction Monitoring? (SRM), eine Proteom-Analyse, mit der sich eine exakt definierte Auswahl an Proteinen in komplexen Analyseproben zuverl?ssig und in Rekordzeit bestimmen lassen.

2013 wurde SRM vom renommierten Fachmagazin ?Nature Methods? als Methode des Jahres gek¨¹rt. Heute wird sie von Biotechnologen weltweit eingesetzt und spezialisierte Unternehmen verkaufen spezifische Hard- und Software daf¨¹r. ?Das war ein wichtiger Erfolg?, r¨¦sumiert Picotti. ?Ich gewann damals internationale Anerkennung und das n?tige Selbstvertrauen.?

In dem von M?nnern dominierten Wissenschaftsbetrieb ist letzteres besonders wichtig. Mehr als einmal hat Picotti die Ignoranz von Kollegen erlebt, die ihre erfolgreiche Anwerbung von Forschungsgeldern mit den Worten kommentierten, das verdanke sie nur ihrem Geschlecht. Die Unterst¨¹tzung junger Forscherinnen ist Picotti deshalb ein Anliegen. Sie tritt an Podien auf und setzt sich f¨¹r die Vereinbarkeit von Familie und Karriere ein. Sie weiss, wie schwierig das ist, hat sie doch selbst zwei S?hne und einen Mann, der Vollzeit in der Forschung arbeitet. Von ihren Erfahrungen inspiriert, startete sie in ihrer Gruppe ein Pilotprojekt, bei dem Eltern bei Krankheit oder dem Ausfall einer Tagesst?tte Unterst¨¹tzung f¨¹r eine Kinderbetreuung anfordern k?nnen.

V?llig neue Anwendungen

Picottis j¨¹ngste Auszeichnungen mit der EMBO-Goldmedaille und dem R?ssler-Preis gehen vor allem zur¨¹ck auf die ihre Entwicklung der ?Limited Proteolysis Mass Spectrometry? (LiP-MS). Das Verfahren ist eine Kombination aus ?LiP?, einem biochemischen Verfahren, das Picotti w?hrend ihrer Doktorarbeit oft nutzte, und ihrer Massenspektroskopie-Expertise. Das Verfahren erlaubt die Detektion von strukturellen Proteinver?nderungen in komplexen biologischen und klinischen Proben ¨C und dies f¨¹r tausende von Proteinen gleichzeitig. Davor dauerte die detaillierte Charakterisierung eines einzelnen Proteins mit g?ngigen Methoden jeweils Monate. ?Dank LiP-MS k?nnen wir die Massenspektrometrie einsetzen, um Proteinstrukturen f¨¹r gesamte Proteome zu messen?, erkl?rt Picotti. ?Dadurch wird sie f¨¹r komplett neue Bereiche interessant.?

Picotti ist vom Potenzial der Methode f¨¹r die Entwicklung neuer Therapien ¨¹berzeugt. Wirkstoffkandidaten k?nnten k¨¹nftig direkt auf Gewebeproben, zum Beispiel aus dem Hirn, darauf getestet werden, wie sie sich auf das Wechselspiel der Proteine auswirken. ?LiP-MS erweitert unser Verst?ndnis, wo Wirkstoffe an Proteine andocken und wie sie dort wirken?, erkl?rt die Forscherin.

Aktuell entwickelt ihre Gruppe ?strukturelle Biomarker? basierend auf LiP-MS. Damit k?nnen die Forschenden in K?rperfl¨¹ssigkeiten von Parkinsonpatienten eine Reihe von Proteinen nachweisen, die w?hrend des Krankheitsverlaufs strukturelle Ver?nderungen durchlaufen. Solche Marker sollen k¨¹nftig dazu dienen, Parkinson fr¨¹hzeitig zu erkennen und gezielter zu therapieren.

Inspiration ausserhalb des Fachs

Gefragt nach einem Karrieretipp f¨¹r junge Forschende, antwortet Picotti: ?Es ist entscheidend, seine eigene Forschungsnische zu finden. Daf¨¹r muss man Dinge aus einer eigenen Perspektive betrachten und nicht einfach dem Mainstream folgen.? Von Zeit zu Zeit besuche sie deshalb auch Konferenzen ausserhalb ihres Fachgebietes, zum Beispiel von klinischen Medizinern oder Computerwissenschaftlern. ?Es hilft, sich anderen Ideen und Denkweisen auszusetzen. So entstand urspr¨¹nglich auch die Idee f¨¹r LiP-MS.?

Das R?ssler-Preisgeld will Picotti nun einerseits f¨¹r die Entwicklung im eigenen Team sowie f¨¹r neue Laborinfrastruktur einsetzen. Andererseits will sie einen Teil f¨¹r den Corona-Impulsfonds spenden, den die ETH Foundation im Kampf gegen die Pandemie lanciert hat. ?Mir gef?llt die Vorstellung, dass ich damit ETH-Forschung gegen Covid-19 und Studierende in finanzieller Not unterst¨¹tzen kann?, sagt die Forscherin.