Come l'organismo combatte le infezioni della vescica
Alcune persone sono più protette di altre contro le infezioni del tratto urinario perché il loro organismo può produrre quantità maggiori di uromodulina. Un gruppo di ricerca interdisciplinare ha ora scoperto come funziona questa proteina di aiuto nel tratto urinario e cosa si può dedurre da essa per il trattamento e la prevenzione delle infiammazioni dolorose.
Chiunque abbia avuto un'infezione alla vescica sa che le infezioni del tratto urinario sono fastidiose e dolorose. Di solito possono essere trattate bene con gli antibiotici. Tuttavia, se non trattate, possono anche essere fatali. Le infezioni sono solitamente causate dai cosiddetti batteri uropatogeni. E. coli-batteri. Con le loro proiezioni filiformi, i pili, si legano alle cellule della vescica, dell'uretere o dell'uretra e danno così inizio all'infezione. Una certa proteina endogena, l'uromodulina, offre una protezione contro questo fenomeno: circa il 70% di tutte le persone porta nel proprio genoma una variante del gene dell'uromodulina che fa produrre quantità particolarmente elevate di questa proteina protettiva. Di conseguenza, il rischio di contrarre infezioni del tratto urinario è minore.
Ma non si sapeva esattamente come l'uromodulina prevenisse l'infiammazione. Un team interdisciplinare di tre gruppi di ricerca dell'ETH di Zurigo, insieme a ricercatori dell'Università di Zurigo e dell'Ospedale pediatrico di Zurigo, ha ora scoperto questo aspetto: Gli scienziati hanno studiato l'aspetto dell'uromodulina e i mezzi con cui previene l'infiammazione uropatogena. E. coli neutralizzato. I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista scientifica "pagina esternaScienza" e dovrebbero aiutare a sviluppare nuove strategie per il trattamento delle infezioni del tratto urinario in futuro.
Uno sguardo dettagliato su come funziona
Per prima cosa, i ricercatori hanno analizzato a livello molecolare come la proteina si lega ai pili batterici. "Sebbene fosse già noto che il legame avviene e che questo probabilmente contribuisce alla funzione protettiva, non si conoscevano ulteriori dettagli", afferma Gregor Weiss, dottorando all'ETH e uno dei primi autori dello studio. Le indagini biochimiche hanno ora dimostrato che i pili batterici riconoscono alcune catene di zucchero sulla superficie dell'uromodulina e vi si legano in modo estremamente specifico e forte.
Successivamente, il team ha analizzato l'uromodulina utilizzando la tomografia crioelettronica. Questa permette di visualizzare le strutture tridimensionali di proteine e cellule senza doverle alterare chimicamente o disidratare. Hanno riconosciuto che l'uromodulina forma lunghi filamenti. Questi sono costituiti in media da circa 400 singole molecole proteiche intrecciate tra loro. Ogni anello di questa catena proteica contiene il caratteristico schema di catene di zucchero a cui i pili batterici amano legarsi.
Una cooperazione fruttuosa
Il team ha nuovamente utilizzato la crio-tomografia elettronica per vedere cosa fanno queste proprietà su scala più ampia, ma questa volta in presenza dei colpevoli, gli uropatogeni. E. coli-batteri. ? stato dimostrato che i filamenti di uromodulina avvolgono letteralmente i pili degli agenti patogeni. Un singolo filamento di uromodulina può agganciarsi a diversi pili di un batterio. "Questo neutralizza gli agenti patogeni", spiega Gregor Weiss. "Al microscopio ottico, il team ha anche riconosciuto che si possono formare grandi ammassi di centinaia di filamenti di uromodulina e pili. E. coli-che vengono poi presumibilmente espulsi nell'urina.
Infine, i ricercatori hanno indagato se tutti questi processi osservati in laboratorio avvengono anche nei pazienti. Per farlo, hanno analizzato campioni di urina di pazienti infetti decisi dall'Ospedale pediatrico di Zurigo e hanno trovato esattamente le stesse interazioni tra l'uromodulina e gli agenti patogeni. "Senza la collaborazione interdisciplinare tra diversi gruppi e istituti di ricerca, sarebbe stato impossibile ottenere questi risultati", sottolinea l'ETH Martin Pilhofer, che ha guidato gli studi di tomografia elettronica.
Informazioni per il trattamento e lo sviluppo di farmaci
Il lavoro del team di ricerca fornisce indicazioni per il trattamento e la prevenzione senza antibiotici delle infezioni del tratto urinario. Finora ai pazienti venivano spesso somministrati preparati contenenti lo zucchero mannosio. In una certa misura, questi prevengono le E. coli-I batteri si attaccano alle cellule del tratto urinario. "Grazie alle nostre analisi, ora sappiamo che i batteri usano i loro pili per riconoscere altri zuccheri sull'uromodulina oltre al mannosio", spiega la dottoranda Jessica Stanisich, altro primo autore dello studio. "Questo potrebbe indicare che il trattamento con preparati di zucchero combinati sarebbe più efficace".
I nuovi risultati aiutano anche a sviluppare nuovi principi attivi, aggiunge l'ETH Rudi Glockshuber. Perché l'uropatogeno E. coli In caso di infezione nelle vie urinarie, gli uropatogeni si attaccano alle stesse catene di zucchero presenti sulla superficie delle cellule, come nel caso dell'uromodulina. Per questo motivo le aziende farmaceutiche stanno cercando di prevenire proprio queste interazioni con nuovi principi attivi, ma con il rischio che anche il legame dell'uromodulina protettiva con i batteri venga interrotto. "Questo sarebbe ovviamente un effetto collaterale altamente indesiderato se una funzione protettiva naturale venisse contemporaneamente compromessa da un farmaco", afferma Glockshuber. Tuttavia, le analisi del team di ricerca hanno ora chiarito che le combinazioni di batteri e uromodulina sono estremamente stabili e non possono più essere disgregate nemmeno da sostanze attive: una scoperta importante per la ricerca di rimedi contro le fastidiose infezioni del tratto urinario.
Letteratura di riferimento
Weiss GL, Stanisich JJ, Sauer MM, Lin C, Eras J, Zyla DS, Trück J, Devuyst O, Aebi M, Pilhofer M e Glockshuber R. Architecture and function of human uromodulin filaments in urinary tract infections. Science (2020). Pubblicato online il 2 luglio 2020: pagina esterna10.1126/science.aaz9866