Curare le malattie ereditarie con l'RNA in futuro

Brevi molecole di RNA possono essere utilizzate come farmaci. La loro efficacia si basa sull'informazione genetica che trasportano: l'RNA farmacologico può legarsi in modo specifico all'RNA dell'organismo e quindi influenzarne la funzione. Tuttavia, esistono solo pochi farmaci a base di RNA di questo tipo.

"Il motivo principale è che non è facile trasportare le molecole di RNA nel corpo fino agli organi in cui dovrebbero avere effetto. Questo è attualmente il più grande ostacolo nello sviluppo di farmaci a base di RNA", afferma Jonathan Hall, professore di chimica farmaceutica all'ETH di Zurigo. Insieme a Daniel Schümperli, professore emerito dell'Università di Berna, e ai colleghi dell'ETH di Zurigo, dell'Ospedale universitario di Zurigo e del Triemlispital di Zurigo, è riuscito a sviluppare una molecola di RNA in grado di compensare l'effetto delle mutazioni genetiche nelle cellule del midollo osseo.

Questo approccio terapeutico potrebbe un giorno essere utilizzato per trattare una rara malattia ereditaria, la protoporfiria eritropoietica (EPP). Questa malattia colpisce le persone che hanno ereditato una predisposizione corrispondente sia dal padre che dalla madre. I pazienti soffrono di una dolorosa sensibilità alla luce solare.

A causa di mutazioni genetiche, l'organismo di questi pazienti produce una quantità inferiore di un determinato enzima, la ferrochelatasi. La ferrochelatasi è fondamentale per la produzione di emoglobina, che trasporta l'ossigeno nel sangue e lo fa apparire rosso. A causa della carenza di ferrochelatasi, nei globuli rossi si accumula una molecola metabolica, la protoporfirina. La protoporfirina reagisce alla luce. Se i pazienti sono esposti alla luce del sole o a una luce artificiale molto forte, vengono prodotte molecole di protoporfirina che attaccano i tessuti del paziente e possono causare infiammazioni dolorose.

La molecola di fusione mostra i suoi effetti

L'ETH Hall e i suoi colleghi hanno sviluppato diverse brevi molecole di RNA che si legano al trascritto di RNA del gene della ferrochelatasi nelle cellule somatiche. In esperimenti di coltura cellulare, hanno trovato tali molecole in grado di compensare gli effetti negativi delle mutazioni note del gene EPP. Queste cellule producevano quantità sufficientemente elevate di enzima ferrochelatasi.

Tuttavia, lo sviluppo di questa molecola di RNA era solo la prima parte del lavoro. "Questa molecola deve anche essere in grado di raggiungere l'organo giusto del corpo e di entrare nelle cellule", dice Hall. Nel caso della EPP, si tratta delle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo. Nel loro lavoro, i ricercatori hanno quindi fuso una delle molecole di RNA con vari composti chimicamente attivi. Li hanno testati in un modello murino della malattia EPP. Una molecola di fusione - la fusione della molecola di RNA con il colesterolo - è stata in grado di compensare la mutazione del gene in questo modello animale.

La ricerca non ha ancora raggiunto il suo obiettivo

Il professor Hall dell'ETH sottolinea che la molecola da lui scoperta non dovrebbe ancora essere definita un farmaco a base di RNA. Finora i ricercatori hanno solo dimostrato che tali molecole possono essere utilizzate per aumentare la quantità di ferrochelatasi funzionale nei topi. "Questo è un primo passo e dimostra che il nostro approccio è promettente", afferma Hall. Il prossimo passo sarà ottimizzare ulteriormente la molecola di fusione o trovare molecole di fusione ancora più efficaci. Inoltre, è necessario migliorare ulteriormente i modelli murini per la malattia EPP. Sono quindi necessarie ulteriori ricerche prima di trovare un candidato farmaco ottimale il cui effetto possa essere studiato anche negli esseri umani.

Questo lavoro è stato finanziato dal Centro nazionale di competenza per la ricerca.pagina esternaRNA e malattie supportato finanziariamente.