Die Achillesferse des Coronavirus

Um sich zu vermehren und sich weiterzuverbreiten, ben?tigen Viren zwingend die Ressourcen einer von ihnen gekaperten Zelle. Ein wesentlicher Schritt im Lebenszyklus der Erreger ist, dass die Zelle auf der Grundlage der in sie eingeschleusten Virengene (im Fall von Coronaviren in der Form eines Bauplans aus Ribonukleins?ure, RNA) neue virale Proteine herstellt. Daf¨¹r zust?ndig ist die zelleigene Proteinfabrik, das Ribosom.

In Abwesenheit einer Infektion bewegt sich das Ribosom in streng vorgegebenen Schritten entlang der RNA und liest dabei jeweils drei RNA-Buchstaben gleichzeitig aus. Diese drei Buchstaben definieren die entsprechende Aminos?ure, die an das neu entstehende Protein gekn¨¹pft wird. Da das Ribosom sehr genau arbeitet, kommt es nur ?usserst selten vor, dass es um eine oder zwei Positionen vorw?rts oder r¨¹ckw?rts rutscht, statt der ¨¹blichen Abfolge aus drei Buchstaben zu folgen. Sollte das dennoch passieren, verschiebt sich das Leseraster, was Biologen als ?Frameshifting? bezeichnen. Die Auswirkungen des Frameshiftings k?nnen fatal sein: Es f¨¹hrt dazu, dass das Ribosom die RNA falsch abliest und nicht funktionierende Proteine herstellt.

Gewisse Viren wie Coronaviren oder das HI-Virus sind allerdings auf solche Verschiebungen des Leserasters zwingend angewiesen, um die Produktion ihrer Proteine zu regulieren. Das SARS-Cov-2-Virus, welches Covid-19 verursacht, f¨¹hrt das Frameshifting durch eine ungew?hnliche und komplexe Faltung seiner RNA herbei.

Da eine Verschiebung des Leserasters f¨¹r das Virus essentiell ist, jedoch in menschlichen Zellen fast nie auftritt, k?nnten chemische Substanzen, die auf diese speziell gefaltete virale RNA abzielen, m?glicherweise als antivirale Medikamente genutzt werden. Allerdings wusste man bislang nur wenig dar¨¹ber, wie die virale RNA mit dem Ribosom wechselwirkt, um die Leseraster-Verschiebung auszul?sen. Solche Informationen sind jedoch wichtig, um gezielt Wirkstoffe entwickeln zu k?nnen.

Detailliertes Bild eines essenziellen Vorgangs f¨¹r Coronavirus-Vermehrung

Einem Team von Forschern der ETH Z¨¹rich sowie der Universit?ten Bern, Lausanne und Cork (Irland) ist es nun erstmals gelungen, die Wechselwirkung zwischen dem viralen Genom und des Ribosoms w?hrend des Frameshifting-Prozesses zu enth¨¹llen. Ihre Resultate wurden soeben in der Fachzeitschrift ?externe Seite Science? ver?ffentlicht.

Mittels ausgekl¨¹gelter biochemischer Experimente konnten die Forscher das Ribosom an der Frameshifting-Stelle der Coronavirus-RNA ?einfrieren?. Diesen Molek¨¹lkomplex konnten die Wissenschaftler dann mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie untersuchen.

Die Ergebnisse lieferten ¨¹berraschende Erkenntnisse. Sie zeigten, dass das Frameshifting die an sich dynamische Ribosomenmaschine in eine gespannte Konformation zwingt. Dies machte es m?glich, das momentan sch?rfste und genaueste Bild eines S?ugetier-Ribosoms zu gewinnen, sichtbar gemacht beim Vorgang des Frameshifting w?hrend es die Information des viralen Genoms ausliest.

Die Forschenden f¨¹hrten ausserdem weitere Experimente im Reagenzglas und in lebenden Zellen durch, unter anderem um herauszufinden, wie dieser Vorgang mit chemischen Substanzen gezielt beeinflusst werden kann. Nenad Ban, Professor f¨¹r Molekularbiologie der ETH Z¨¹rich und Co-Autor der Studie, betont: ?Die hier vorgestellten Resultate ¨¹ber das SARS-Cov-2-Virus werden uns auch helfen, die Frameshifting-Mechanismen anderer RNA-Viren besser zu verstehen.?

Frameshifting als m?gliches therapeutisches Ziel

Die Abh?ngigkeit des Coronavirus von der Verschiebung des Leserasters k?nnte f¨¹r die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe genutzt werden. Fr¨¹here Studien berichteten, dass mehrere chemische Verbindungen das Frameshifting in anderen Coronaviren unterdr¨¹cken k?nnen. Die vorliegende Studie liefert jedoch erstmals Informationen dar¨¹ber, wie sich diese Verbindungen auf die Konzentration von SARS-CoV-2 in infizierten Zellen auswirken.

In den Experimenten verringerten beide Verbindungen die virale Vervielf?ltigung um das Tausend- bis Zehntausendfache. Die verwendeten Substanzen waren zudem nicht toxisch f¨¹r die damit behandelten Zellen. Allerdings schien nur eine der beiden die virale Vervielf?ltigung durch Hemmung des ribosomalen Frameshiftings zu reduzieren, w?hrend die andere m?glicherweise ¨¹ber einen anderen Mechanismus wirkte.

Obwohl diese Verbindungen derzeit nicht wirksam genug sind, um als Medikamente eingesetzt zu werden, zeigt diese Studie, dass die Hemmung des ribosomalen Frameshiftings einen tiefgreifenden Effekt auf die virale Replikation hat. Das ebnet den Weg f¨¹r die Entwicklung besserer Verbindungen. Da alle Coronaviren auf diesen Frameshifting-Mechanismus angewiesen sind, k?nnte ein auf diesen Vorgang abzielendes Medikament auch n¨¹tzlich sein, um Infektionen durch andere, entfernter verwandte Coronaviren zu behandeln. ?Unsere zuk¨¹nftige Arbeit wird sich darauf konzentrieren, die zellul?ren Abwehrmechanismen zu verstehen, die das virale Frameshifting unterdr¨¹cken, da dies f¨¹r die Entwicklung von kleinen Wirkstoffen mit ?hnlicher Aktivit?t n¨¹tzlich sein k?nnte?, erkl?rt Ban.