Die Organisation der Zelloberfläche nutzbar machen

Biologische Zellen haben vielf?ltige Funktionen, und sie m¨¹ssen miteinander kommunizieren, um diese aufeinander abzustimmen. Zentral daf¨¹r sind Molek¨¹le an der Zelloberfl?che. Seit Jahrzehnten untersuchen Biologen solche Oberfl?chenproteine. Zunehmend wird dabei klar, dass f¨¹r die Funktion einer Zelle nicht nur entscheidend ist, welche Proteine auf einer Zelle vorhanden sind, sondern auch, wie diese auf der Zelloberfl?che organisiert sind.

?Proteine sind nicht einfach gleichm?ssig und unabh?ngig voneinander auf der Zelloberfl?che verteilt, sondern in Molek¨¹lgesellschaften organisiert. In diesen Gesellschaften ¨¹bernehmen die Proteine Zellfunktionen oft gemeinsam?, erkl?rt Bernd Wollscheid, Professor am Institut f¨¹r translationale Medizin an der ETH Z¨¹rich. Zusammen mit einem grossen interdisziplin?ren Team, dem auch andere Forschende der ETH Z¨¹rich sowie von weiteren Institutionen angeh?ren, hat Wollscheids Doktorand Maik M¨¹ller nun eine Technologie entwickelt, mit welcher die Organisation von Zelloberfl?chenmolek¨¹len erfasst werden kann.

?K¨¹sschen verteilen?

Mit der LUX-MS genannten Methode k?nnen die Forschenden mit einer Pr?zision im Nanometerbereich ermitteln, wie Proteine an der Zelloberfl?che in eine Organisation eingebunden sind, konkret: welche Proteine eng benachbart sind. F¨¹r einzelne Proteine, die stark miteinander wechselwirken, konnten Wissenschaftler schon bisher Wechselwirkungen nachweisen, ebenso f¨¹r Molek¨¹le im Zellinneren. Die neue Methode ist allerdings die erste, mit der Wissenschaftler die Organisation der Gesamtheit aller Zelloberfl?chenmolek¨¹le gezielt erfassen k?nnen. Wollscheid spricht bei dieser Gesamtheit vom ?Surfaceom?. Der Begriff setzt sich zusammen aus Surface, dem englischen Wort f¨¹r Oberfl?che, und der Endung -om, die auch bei Begriffen wie Genom oder Proteom benutzt wird.

Das Prinzip der Methode erkl?rt Wollscheid mit einem Augenzwinkern wie folgt: ?Wir ver?ndern ein bestimmtes Oberfl?chenmolek¨¹l gezielt so, dass es K¨¹sschen verteilt, und schauen dann, welche anderen Molek¨¹le Spuren von Lippenstift abbekommen haben.? Im nicht-¨¹bertragenen Sinn handelt es sich dabei um das Anh?ngen einer kleinen chemischen Verbindung, welche bei Bestrahlung mit Licht geringe Mengen an sogenannt reaktiven Sauerstoffmolek¨¹len herstellt. Oberfl?chenproteine, die sich in der N?he befinden, werden dabei von den reaktiven Sauerstoffmolek¨¹len oxidiert. Mittels einer bestimmten Anreicherungsmethode und Massenspektrometrie in Kombination mit statistischer Datenanalyse k?nnen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler dann erkennen, welche Molek¨¹le oxidiert worden sind.

Um die Distanz des Zielmolek¨¹ls von anderen Molek¨¹len zu bestimmen, wiederholen die Forschenden ihre Experimente unter leicht ver?nderten Bedingungen, welche die Menge und ?berlebenszeit der reaktiven Sauerstoffmolek¨¹le beeinflussen. Dazu geh?ren die L?nge der Bestrahlung mit Licht und die Wahl des N?hrmediums, in welchem sie die Zellen halten. Je mehr und je l?nger reaktiver Sauerstoff lokal gebildet wird, desto ausgedehnter ist der Bereich, in welchem die Oberfl?chenmolek¨¹le markiert werden.

Zielgerichtetere Medikamente gegen Krebs

Wollscheid und seine Kollegen werden die Technologie nun nutzen, um Zellen von gesunden Personen zu vergleichen mit solchen von kranken Personen. ?Es geht darum zu verstehen, was sich auf Zell-Ebene in der Organisation der Proteine in einer Krankheit ver?ndert, zum Beispiel bei der Entartung einer gesunden Zelle zu einer Krebszelle?, sagt Wollscheid. Die Wissenschaftler sind dabei, eine Referenzkarte von gesunden Zellen zu erstellen. Diese m?chten sie dann nutzen, um Unterschiede in der Organisation von Proteingesellschaften auf der Oberfl?che von Zellen im kranken Zustand zu erkennen.

Zu wissen, welche Molek¨¹le auf Zelloberfl?chen neben welchen liegen und wie sie organisiert sind, k?nnte zum Beispiel f¨¹r die Entwicklung von neuartigen Krebsmedikamenten bedeutend werden. In modernen Krebsmedikamenten ist oft ein zellabt?tender Wirkstoff gekoppelt mit einem Antik?rper, der ein Oberfl?chenmolek¨¹l erkennt, das auf Krebszellen geh?uft vorkommt. Krebszellen werden damit einigermassen spezifisch abget?tet. Weil viele der dieser Krebs-typischen Oberfl?chenmolek¨¹le in geringerer Konzentration auch in gesunden Zellen vorkommen, t?ten solche Medikamente auch einige gesunde Zellen ab.

W¨¹rde sich herausstellen, dass zwei Molek¨¹le nur in einer entarteten Zelle nebeneinander liegen, nicht jedoch in einer gesunden Zelle, k?nnte man Medikamente entwickeln, welche diese beiden Molek¨¹le gemeinsam erkennen. Das Medikament w¨¹rde dann eine Zelle nur abt?ten, wenn beide Molek¨¹le vorhanden sind und diese auch nebeneinander vorkommen. Genau diese Information liefert die neue Technologie.

Breite Anwendungen

Im Rahmen der Studie haben die Wissenschaftler ausserdem gezeigt, dass mit der Methode nicht nur untersucht werden kann, welche Zelloberfl?chenmolek¨¹le neben welchen liegen. Sie haben auch Viren und Medikamente mit der kleinen chemischen Verbindung markiert, welche reaktiven Sauerstoff produziert. So k?nnen die Forschenden untersuchen, wo auf der Zelle ein Virus oder ein Wirkstoffmolek¨¹l andockt. Ausserdem ist es mit der Methode m?glich zu untersuchen, ¨¹ber welche Proteingesellschaften zwei unterschiedliche Zellen miteinander wechselwirken. Die Wissenschaftler haben das am Beispiel der Kommunikation von Immunzellen gezeigt. ?Auf diese Weise kann die neue Methode helfen zu verstehen, wie Medikamente wirken und wie Viren oder Immunzellen andere Zellen erkennen?, sagt ETH-Doktorand M¨¹ller. ?Die Methode ist daher von grossem Nutzen f¨¹r die Forschung an Hochschulen und in der Industrie.?

Entwickelt und getestet haben M¨¹ller und Wollscheid die neue Methode in interdisziplin?rer Zusammenarbeit. An der in der Fachzeitschrift ?Nature Communications? ver?ffentlichten Studie arbeiteten die ETH-Professoren und -Professorinnen Martin Loessner, Annette Oxenius, Jeffrey Bode, Erick Carreira und Berend Snijder mit. Ebenfalls beteiligt waren Forschende der Universit?t Z¨¹rich, der University of Michigan sowie einer amerikanischen Wirkstoffsentwicklungsfirma. Die Wissenschaftler haben die neue Technologie in eine Spin-off Firma ¨¹berf¨¹hrt, welche die Technologie nun nutzen m?chte, um neue Medikamente nicht nur gegen einzelne Proteine, sondern gegen ganze Proteingesellschaften zu entwickeln.