Genetik ausserhalb von Genen beeinflusst unser Körpergewicht

Unsere Erbanlagen bestimmen mit, wie stark wir dazu neigen, ¨¹berfl¨¹ssige Pfunde anzusetzen. Welche Gene und Genvarianten daf¨¹r mitverantwortlich sind, haben Forschende in den vergangenen Jahren intensiv untersucht: es sind etwa hundert. Interessant ist allerdings, dass sich mit diesen nur knapp die H?lfte der erblich bedingten Fettleibigkeit erkl?ren l?sst, wie sogenannte Genom-Assoziationsstudien gezeigt haben. F¨¹r die andere H?lfte sind demnach Faktoren verantwortlich, die zwar Teil der Erbsubstanz sind, bei denen es sich aber nicht um klassische Gene handelt, welche f¨¹r Proteine kodieren, sondern beispielsweise um sogenannte epigenetische Erbinformationen.

Forschende unter der Leitung von Markus Stoffel, Professor am Departement Biologie, haben nun einen weiteren, nicht-klassisch genetischen Risikofaktor f¨¹r erblich bedingte Fettleibigkeit gefunden: ein bestimmtes k?rpereigenes Mikro-RNA-Molek¨¹l mit dem Namen Mikro-RNA 7.

Die Bauanleitungen f¨¹r Mikro-RNA-Molek¨¹le liegen wie die Gene auf unseren Chromosomen. W?hrend Gene allerdings als Bauanleitung f¨¹r Proteine dienen, wird die Information der Mikro-RNA nicht in Proteinform ¨¹bersetzt. Vielmehr wirken die Mikro-RNA-Molek¨¹le in unseren Zellen in RNA-Form. ?Die Mikro-RNA 7 ist die erste Mikro-RNA, bei der wir einen Zusammenhang mit Fettleibigkeit aufzeigen konnten?, erkl?rt Stoffel.

Einfluss bei Maus und Mensch

Zusammen mit seinem Team z¨¹chtete er M?use, denen die Mikro-RNA 7 in bestimmten Nervenzellen des Hypothalamus, dem Regulationszentrum zwischen Hormon- und Nervensystem, fehlt. Diese M?use zeigten einen krankhaft gesteigerten Appetit und wurden fettleibig.

Einen Zusammenhang konnten die ETH-Forschenden auch bei Menschen zeigen. Sie werteten dazu zusammen mit Wissenschaftler:innen der Universit?t Cambridge Genom- und Gesundheitsdaten aus, unter anderem die anonymisierten Informationen einer britischen Datenbank, die 500'000 Personen umfasst. Stoffel und seine Kolleg:innen konnten so zeigen, dass Menschen mit genetischen Variationen auf den Chromosomen rund um die Bauanleitung f¨¹r die Mikro-RNA 7 ¨¹berdurchschnittlich schwer und gross sind. Die Variationen haben zur Folge, dass die besagten Nervenzellen der betroffenen Personen weniger Mikro-RNA 7 produzieren.

Ausserdem konnten die Wissenschaftler:innen zeigen: Die Mikro-RNA 7 beeinflusst in den Zellen eine biochemische Reaktionskaskade, von der bereits bekannt war, dass sie den Energiehaushalt, die Appetitregulierung und die k?rpereigene Produktion von Wachstumshormonen massgeblich steuert. Die Mikro-RNA wirkt dort, indem sie die Herstellung von Proteinen reguliert.

Dass sich der Effekt sowohl bei M?usen als auch bei Menschen zeigt, ¨¹berraschte Stoffel nicht. Denn die Mikro-RNA 7 ist ein Molek¨¹l, das schon sehr fr¨¹h in der Evolutionsgeschichte der Tiere entstanden ist und sich halten konnte. Es liegt heute in sehr vielen Tierarten unver?ndert vor ¨C von Fadenw¨¹rmern bis zu allen Wirbeltieren und dem Menschen.

Therapeutisches Potenzial

?Bisher war es ungekl?rt, warum sich mit Genvariationen weniger als die H?lfte der Ursachen f¨¹r erblich bedingte Fettleibigkeit erkl?ren lassen?, sagt Stoffel. ?Unsere Arbeit zeigt nun: Es reicht nicht, nur in den Genen zu suchen, die die Information f¨¹r Proteine tragen, man muss auch die DNA-Bereiche ausserhalb von protein-kodierenden Genen untersuchen wie zum Beispiel die Regionen mit den Bauanleitungen f¨¹r Mikro-RNA.?

Zumindest theoretisch liesse sich die neue Erkenntnis auch in der Medizin nutzen. Es gibt bereits Medikamente auf RNA-Basis, welche den Wirkungsmechanismus von Mikro-RNA-Molek¨¹len im K?rper nutzen. So k?nnten dereinst auch Therapien entwickelt werden f¨¹r Personen, in deren Hypothalamus zu wenig Mikro-RNA 7 herstellt wird und die deshalb fettleibig sind. Denkbar w?ren auch Therapien f¨¹r den umgekehrten Fall: f¨¹r Personen mit einer Pr?disposition zu krankhaft niedrigem K?rpergewicht oder Abmagerung k?nnte die Mikro-RNA 7 pharmakologisch gehemmt werden.

Allerdings sei es wahrscheinlicher, dass die immer noch recht jungen RNA-Therapien zun?chst f¨¹r neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer entwickelt werden, sagt Stoffel. Langfristig w?re es aber denkbar, auch Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit oder Abmagerung auf diesem Weg zu therapieren.