Blutarmut mit Genschere behandeln

Verursacht werden beta-H?moglobinopathien durch Mutationen des HBB-Gens. Dieses ist der Bauplan f¨¹r eine Proteinkette namens beta-Globin, ein Bestandteil des roten Blutfarbstoffs H?moglobin, der millionenfach in roten Blutk?rperchen steckt und f¨¹r den Sauerstofftransport im K?rper zust?ndig ist. In der Regel ist H?moglobin bei Erwachsenen aus zwei alpha-Globinen und zwei beta-Globinen zusammengesetzt. In geringem Umfang liegt auch H?moglobin vor, das aus zwei alpha- und zwei delta-Globinen besteht. Letzteres funktioniert gleich wie beta-Globin, wird aber in roten Blutzellen nat¨¹rlicherweise nur in sehr kleinen Mengen hergestellt.

Wenn nun eine Mutation des HBB-Gens dazu f¨¹hrt, dass beta-Globine fehlerhaft hergestellt werden, kommt es zu einem Mangel an funktionierendem H?moglobin. Typischerweise kann dies dazu f¨¹hren, dass rote Blutzellen fr¨¹hzeitig absterben. Es kommt zur Blutarmut. Die Organe und der gesamte K?rper sind dann chronisch mit Sauerstoff unterversorgt.

Ist nur eine Kopie des HBB-Gens mutiert, k?nnen Tr?ger:innen der Mutation ein mehr oder weniger normales Leben f¨¹hren. ?Zwar wird eine Person mit einer Mutation Schwierigkeiten haben, Profi-Athletin zu werden, aber man kann trotzdem Joggen, Schwimmen und Radfahren?, sagt Boontanrart, die selbst Tr?gerin eines mutierten Gens ist. Sind beide Genkopien schadhaft, wird es problematisch: ?M?chte man Kinder haben mit einem Partner, der die Mutation auch aufweist, k?nnten die Kinder beide mutierten Gene erhalten, eines vom Vater, eines von der Mutter. Diese Kinder w?ren schwer krank.?

delta-Globin-Produktion ankurbeln

Eine wirksame Behandlung f¨¹r beta-H?moglobinopathien ist jedoch nicht verf¨¹gbar. In ihrer neuen Studie zeigen Boontanrart und ihre Kolleg:innen, dass sich das Problem ¨¹ber die F?rderung der delta-Globin-Bildung, welches das schadhafte beta-Globin ersetzt, l?sen liesse. ?Der Mensch produziert von Natur aus nur geringe Mengen von delta-Globinen. Das hat mit einer speziellen DNA-Steuerungssequenz zu tun, die die Transkription des entsprechenden Gens verhindert.? Die Forschenden kamen deshalb auf die Idee, diese Steuerungssequenz so zu ver?ndern, dass die delta-Globin-Produktion angekurbelt wird.

Um dies zu bewerkstelligen, verwendete Boontanrart die CRISPR/Cas9-Genschere. Damit f¨¹gte sie in Blutvorl?uferzellen vor dem HBD-Gen, den Bauplan von delta-Globin, drei zus?tzliche DNA-Abschnitte ein. Diese regen die Zellmaschinerie dazu an, mehr delta-Globin zu erzeugen ¨C was tats?chlich gelungen ist.

Die Resultate sind vielversprechend: ?Wir konnten den delta-Globin-Anteil markant steigern, und zwar auf ein Niveau, das therapeutisch wirksam sein k?nnte?, sagt die Forscherin.

Das Einf¨¹gen mehrerer DNA-Elemente sei allerdings noch immer eine grosse Herausforderung. ?Es ist anspruchsvoller als die Technik, die andere Forschungsgruppen und Pharmafirmen anwenden?, betont Boontanrart. Forschende in den USA sind ebenfalls daran mithilfe des CRISPR/Cas9-Systems beta-H?moglobinopathien anzugehen, indem sie Blutstammzellen dazu bringen, fetales H?moglobin zu produzieren. Dieses ist die vorherrschende H?moglobin-Form in F?ten. Die Produktion stoppt sp?testens einige Monate nach der Geburt. Fetales Hb soll bei der neuen Therapie anstelle des beta-Globins treten. Dieser Ansatz wird derzeit von der Federal Drug Administration (FDA) f¨¹r die Zulassung gepr¨¹ft.

Obschon weit gediehen, habe dieses Vorgehen aber T¨¹cken, sagt Boontanrart. Es lasse sich beispielsweise nicht bei Frauen anwenden, die schwanger sind oder werden m?chten, weil fetales H?moglobin Sauerstoff st?rker bindet als H?moglobin von Erwachsenen. Dadurch k?nnte die Mutter ihrem ungeborenen Kind den Sauerstoff wegschnappen.

?Die delta-Globin-Produktion zu steigern, ist das meiner Meinung nach die bessere therapeutische Option. Delta-H?moglobin hat sehr ?hnliche Eigenschaften wie beta-Globin und kann f¨¹r nahezu alle Patienten verwendet werden?, sagt Boontanrart.

Spin-off ist im Aufbau

Um ihre Forschungsresultate in die Praxis zu ¨¹bertragen, begann Boontanrart 2021 w?hrend ihres ETH Pioneer Fellowships das Ariya Bio-Projekt. Den Sitz hat es im ieLab der ETH in Schlieren vor den Toren der Stadt Z¨¹rich. 2022 hat die ETH Z¨¹rich zudem einen Patentantrag gestellt, um die Entwicklung zu sch¨¹tzen.

Jetzt ist Boontanrart daran, mit zwei Anschluss-Grants, einem SNSF Bridge Fellowship und Mitteln von Innosuisse, der Innovationsf?rderung des Bundes, pr?klinische Untersuchungen vorzubereiten. Diese Untersuchungen sollen im September starten. Mit diesen Studien wollen die Forschenden den Therapieansatz erstmals an Tieren testen, um herauszufinden, ob er sicher und in lebenden Organismen wirksam ist. Bisherige Versuche wurden in Zellkultur durchgef¨¹hrt.

Die Forscherin hofft, dass bis 2030 alle klinischen Tests abgeschlossen sein werden und ein Produkt verf¨¹gbar sein wird. ?Ich bin optimistisch, dass wir die Zulassung schneller erhalten als die Geneditierungsverfahren, die heute in ?berpr¨¹fung sind, denn sie helfen mit, unserem Ansatz den Weg zu ebnen.?