KI entwirft neue Medikamente anhand von Proteinstrukturen

?Es ist ein echter Durchbruch f¨¹r die Wirkstoffforschung?, sagt Gisbert Schneider, Professor am Departement Chemie und angewandte Biowissenschaften. Zusammen mit seinem ehemaligen Doktoranden Kenneth Atz hat er einen neuen Algorithmus entwickelt, der mit k¨¹nstlicher Intelligenz (KI) neue pharmazeutische Wirkstoffe entwirft. Der Algorithmus erzeugt zu jedem beliebigen Protein, dessen dreidimensionale Form bekannt ist, die Baupl?ne f¨¹r Molek¨¹le, die als m?gliche Medikamente die Aktivit?t des Proteins steigern oder hemmen. Chemiker:innen k?nnen diese Molek¨¹le anschliessend im Labor synthetisieren und testen.

Der Algorithmus ben?tigt dazu lediglich die dreidimensionale Oberfl?chenstruktur eines Proteins. Auf dieser Basis erzeugt er Molek¨¹le, die sich nach dem Schl¨¹ssel-Schloss-Prinzip spezifisch an das Protein heften und mit ihm wechselwirken.

Nebenwirkungen ausschliessen

Die neue Methode baut auf den jahrzehntelangen Bem¨¹hungen von Chemikerinnen und Chemikern auf, die dreidimensionale Struktur von Proteinen aufzukl?ren und am Computer nach passenden potenziellen Wirkstoffmolek¨¹len zu suchen. Bisher schloss das oftmals m¨¹hsame Handarbeit ein, und in vielen F?llen ergab die Suche Molek¨¹le, die nur sehr schwer oder gar nicht synthetisierbar waren. Falls Wissenschaftler:innen in den vergangenen Jahren in diesem Prozess bereits KI eingesetzt haben, dann vor allem um bestehende Molek¨¹le zu verbessern.

Dass nun eine generative KI ohne menschliches Zutun von Grund auf Wirkstoffmolek¨¹le entwickelt, die zu einer Proteinstruktur passen, ist ein Novum. Das neue Verfahren beachtet gleich von Anfang an, dass die Molek¨¹le chemisch synthetisierbar sind. Ausserdem schl?gt der Algorithmus nur Molek¨¹le vor, die mit dem vorgegebenen Protein an der gew¨¹nschten Stelle wechselwirken, aber kaum mit anderen Proteinen. ?Das heisst, wir k?nnen schon beim Entwurf eines Wirkstoffmolek¨¹ls ber¨¹cksichtigen, dass es m?glichst wenig Nebenwirkungen hat?, sagt Atz.

Um dies zu erreichen, trainierten die Wissenschaftler:innen ein KI-Modell mit den Informationen von Hunderttausendenden bekannten Wechselwirkungen zwischen chemischen Molek¨¹len und den entsprechenden dreidimensionalen Proteinstrukturen.

Erfolgreiche Tests mit der Industrie

Zusammen mit Forschenden des Pharmaunternehmens Roche und weiteren Kooperationspartnern testete das ETH-Team das neue Verfahren und zeigte seine Leistungsf?higkeit auf. Die Wissenschaftler:innen suchten dazu nach Molek¨¹len, die mit Vertretern der Proteinklasse PPAR wechselwirken. PPAR sind Proteine, die im K?rper den Zucker- und Fetts?ure-Stoffwechsel regulieren. Bereits verf¨¹gbare Diabetes-Medikamente erh?hen die Aktivit?t von PPAR, wodurch die Zellen mehr Zucker aus dem Blut aufnehmen und der Blutzuckerspiegel sinkt.

Die KI entwarf neue Molek¨¹le, welche die Aktivit?t von PPAR ebenfalls steigern, und zwar auf Anhieb ?hnlich stark wie bisher verf¨¹gbare Medikamente. Nachdem die ETH-Forschenden diese Molek¨¹le im Labor hergestellt hatten, unterzogen Kolleg:innen bei Roche diese Molek¨¹le einer Vielzahl von Tests. Dabei zeigte sich, dass die neuen Substanzen auf Anhieb auch tats?chlich stabil und nicht giftig sind.

Zwar verfolgen die Forschenden diese Molek¨¹le nun nicht weiter, um auf ihrer Basis Medikamente auf den Markt zu bringen. Die Molek¨¹le dienten vielmehr dazu, das neue KI-Verfahren einem ersten harten Test zu unterziehen. Schneider verr?t aber, dass der Algorithmus an der ETH Z¨¹rich und in der Industrie bereits f¨¹r ?hnliche Studien eingesetzt wird. Zum Beispiel in einem Projekt mit dem Kinderspital Z¨¹rich zur Behandlung von Medulloblastomen, den h?ufigsten b?sartigen Hirntumoren bei Kindern. Dar¨¹ber hinaus  haben die Forschenden den Algorithmus und die dazugeh?rende Software ver?ffentlicht, sodass sie nun von Forschenden weltweit f¨¹r eigene Projekte genutzt werden k?nnen.

?Mit unserer Arbeit haben wir die Welt der Proteine f¨¹r die generative KI in der Wirkstoffforschung zug?nglich gemacht?, sagt ETH-Professor Schneider. ?Der neue Algorithmus hat ein enormes Potenzial.? Interessant ist er f¨¹r alle medizinisch relevanten Proteine des menschlichen K?rpers, f¨¹r die noch keine chemischen Verbindungen bekannt sind, die mit ihnen wechselwirken.