Ein Schleusenwärter namens Vigilin

Das Oktoberfest in M¨¹nchen hinterl?sst im K?rper Spuren: Fettes Essen und reichlich Alkohol sorgen daf¨¹r, dass die Leber viel zu tun hat. Dieses Organ speichert n?mlich einen Teil der aufgenommenen Fette (und baut den Alkohol zu Fett um), gibt sie aber auch wieder ab, sobald der Exzess vorbei ist.

Dauern die Ausschweifungen aber an und werden nicht durch Bewegung und Sport kompensiert, wird der Mensch ¨¹bergewichtig und diabetisch, und es entwickelt sich eine Fettleber. Wird rechtzeitig Gegensteuer gegeben, kann sich die Leber von der Verfettung meist vollst?ndig erholen. Im schlechteren Fall entz¨¹ndet sich das Organ, was kaum mehr behandelbar ist.

Von der Fettleber zur Herzattacke

Mit einer Fettleber einher gehen auch schlechte Blutfettwerte. Verfettet die Leber, gibt sie - um sich zu entlasten-, Fette ins Blut ab, darunter ?gute? in Form von High Density Lipoprotein (HDL), aber auch ?schlechte?, wie das Low Density Lipoprotein (LDL) und dessen Vorstufe Very Low Density Lipoprotein (VLDL).

Sind die Konzentrationen von LDL und VLDL im Blut hoch, bildet sich eine Gef?ssverengung durch sogenannte atherosklerotische Plaques. L?st sich ein Plaque ab, besteht die Gefahr eines Gef?ssverschlusses, was zu einem Herzinfarkt oder Hirnschlag f¨¹hrt.

Neuer Regulator entdeckt

Wie ?bergewicht, Fettleber und Gef?ssverkalkung zusammenh?ngen, hat das Team von Markus Stoffel, Professor f¨¹r Molekulare Gesundheitswissenschaften der ETH Z¨¹rich in Zusammenarbeit mit weiteren Wissenschaftlern in der Schweiz, Deutschland und den USA genauer angeschaut. Und dabei ?berraschendes entdeckt: Den Wissenschaftlern ist es gelungen, in Leberzellen ein Protein namens Vigilin dingfest zu machen, das eine Art Schleusenw?rter ist. Dieser reguliert die Abgabe von Fetten, darunter das VLDL, aus der Leber ins Blut.

Die Forschenden fanden Vigilin in grosser Zahl in den Leberzellen ¨¹bergewichtiger M?use. Und auch beim Menschen wurden sie f¨¹ndig: ?Der Vigilinspiegel in Leberzellen von Menschen mit Fettleber korreliert stark mit dem prozentualen Anteil von Fett in der Leber. Anders gesagt: je mehr Fett die Leberzellen enthalten, desto h?her ist die Menge an Vigilin?, erkl?rt Stoffel.

Einfluss auf Transporter

In einer Studie, die soeben in der Fachzeitschrift Nature Communications ver?ffentlicht wurde, zeigen der ETH-Professor und seine Mitarbeitenden, dass Vigilin vor allem die Proteine reguliert, welche Fette aus der Leber transportieren. Das Molek¨¹l bindet aber nicht direkt an diese Transportproteine, sondern an bestimmte Stellen der dazugeh?renden Boten-RNA.

Die Boten-RNA ist die Abschrift eines Gens. Sie ist der eigentliche Bauplan f¨¹r das zugeh?rige Protein und wird aus dem Zellkern hinaus zu den Ribosomen transportiert. Diese molekularen Maschinchen bauen anhand der Boten-RNA das Protein auf.

Es wird vermutet, dass Vigilin die Boten-RNA, an die es bindet, gezielt den Ribosomen zuf¨¹hrt. Es ist aber nicht nur ein Transportvehikel, es beschleunigt auch die Produktion des entsprechenden Proteins.

Eines dieser von Vigilin ?gef?rderten? Proteine ist Apolipoprotein B (ApoB). Dieses ist f¨¹r den Export von Triglyceriden aus der Leber besorgt. Triglyceride f?rdern ebenfalls die Gef?ssverkalkung, treten sie doch bei ?bergewicht geh?uft auf.

Neue Methoden erhellen Zusammenh?nge

Um den urs?chlichen Zusammenhang zwischen Vigilin und Gef?ssverkalkung herzustellen, hemmten die Forschenden die Bildung dieses Proteins in der Leber von M?usen mit Hilfe eines neuen Verfahren der RNA-Interferenz. Als Folge davon litten die Tiere deutlich weniger stark an Atherosklerose als Tiere, deren Vigilin normal arbeitete. Umgekehrt f¨¹hrte eine verst?rkte Vigilin-Bildung zu massiven Ablagerungen in den Gef?ssen.

?Vigilin greift auf einer Ebene in die Gen-Regulation ein, die bislang kaum untersucht wurde?, sagt Stoffel. Wie Gene auf Ebene der DNA reguliert werde, sei mittlerweile immer besser verstanden. Auch wie der Aufbau von Boten-RNA aufgrund der DNA-Vorlage geregelt w¨¹rden, sei ziemlich gut bekannt. Aber ¨¹ber die Regulation des Schritts von der Boten-RNA zum Protein sei nur sehr wenig bekannt. Umso wertvoller deshalb auch die Erkenntnis, dass Vigilin auf dieser Ebene regulierend eingreife. F¨¹r die Forscher spannend: Vigilin ist das erste RNA-bindende Protein, das im Zusammenhang mit Fettleibigkeit und Diabetes gefunden wurde.

Unbekannte Struktur

Noch nicht bekannt ist hingegen die atomare Struktur von Vigilin. Mehrere Gruppen weltweit arbeiten daran. Stoffel stellt sich das Vigilin Molek¨¹l als eine Art ?Krake? mit mehreren Armen vor: Das Molek¨¹l weist 14 verschiedene Bindestellen f¨¹r ein Boten-RNA-Molek¨¹l auf. Jeder dieser Arme vermag an eine spezifische RNA-Dom?ne zu binden und den Produktionsvorgang des entsprechenden Proteins zu beschleunigen.

Von dieser Entdeckung erhofft sich der Forscher eine m?gliche Therapie gegen die Fettleber. Da Vigilin auf mehrere Proteine einwirken kann, ist es allerdings kein einfaches therapeutisches Ziel, da Nebenwirkungen schwierig abzusch?tzen sind. Die Forscher haben dennoch auf ihre Entdeckung ein Patent eingereicht. Stoffel glaubt, dass die Pharmaindustrie dieses Target ins Auge fassen k?nnte, wenn weitere Studien in anderen Modellen einen therapeutischen Nutzen zeigen.