Klumpen als Zwischenlager

Proteinaggregate haben einen schlechten Ruf: Etliche Krankheiten des Menschen, insbesondere solche des Nervensystems wie Alzheimer, Parkinson oder Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind darauf zur¨¹ckzuf¨¹hren, dass sich in den Nervenzellen entartete Proteine zusammenlagern und so Aggregate entstehen, welche die Zellen nicht aufl?sen k?nnen. Dadurch sterben die Zellen ab.

In einer Studie bei Hefezellen r¨¹cken Forscher um ETH-Professor Matthias Peter und Reinhard Dechant nun aber Proteinaggregate in ein neues Licht. Die entsprechende Arbeit ist soeben in der Fachzeitschrift ?Nature Cell Biology? erschienen. Die ETH-Wissenschaftler zeigen darin auf, dass sich solche Proteinklumpen in Hefezellen bei Stressfaktoren wie Nahrungsentzug oder Hitze bilden. Nach ¨¹berstandenem Stress k?nnen die Zellen die Aggregate wieder aufl?sen und die einzelnen Bestandteile rasch rezyklieren und im Zellstoffwechsel einsetzen.

Bei Stress bilden sich Klumpen

Als Beispiel f¨¹r ein Protein, das bei Stress zusammenklumpt, entdeckten die Forscher das Enzym Cdc19. Es stellt f¨¹r die Zelle Energie bereit. Die Forscher fanden heraus, dass Cdc19 bei Entzug von Glucose in seine vier identischen Untereinheiten zerf?llt. Diese ver?ndern dann ihre urspr¨¹ngliche Form und lagern sich mit weiteren Molek¨¹len wie Ribonukleins?uren oder anderen Enzymen in Aggregaten zusammen. Die Forscher nennen solche Klumpen Stressk?rperchen (engl. stress granules). Einmal in ein solches Aggregat eingebunden, wird Cdc19 inaktiv, und es ist nicht mehr in der Lage, Brennstoff f¨¹r die Zelle zu erzeugen. W?hrend dieser Zeit kann die Zelle weder wachsen noch sich vermehren.

Der Vorgang ist jedoch umkehrbar. Sobald der Stress vorbei ist, l?sen sich die Stressk?rperchen auf, die vier Untereinheiten von Cdc19 lagern sich zusammen, sodass das Enzym seine Arbeit im Zuckerstoffwechsel wiederaufnehmen kann.

Die Klumpen haben also einen klaren Zweck, sagt Matthias Peter: ?Die Hefezelle benutzt Aggregate als eine Art Lagerst?tte f¨¹r wichtige Enzyme, damit diese in Stresssituationen nicht abgebaut und nach ¨¹berlebtem Stress sofort reaktiviert werden k?nnen.? Die Aggregate w¨¹rden diese Molek¨¹le vor dem Abbau durch die zelleigene Entsorgungsmaschinerie sch¨¹tzen. M¨¹sste die Zelle diese Verbindungen nach jeder Stresssituation von neuem aufbauen, w¨¹rde dies die Zelle viel Zeit und Energie kosten.

Einfache Sequenz reicht f¨¹r Verklumpung aus

Die Forscher kl?rten zudem auf, wie und weshalb Cdc19 verklumpen kann. Sie identifizierten in der Struktur einer Cdc19-Untereinheite einen kurzen, ungefalteten und einfach aufgebauten Teilbereich. In der Fachsprache werden solche Bereiche ?Low Complexity Regions? (LCR) genannt. Sie kommen laut den Forschern auch in anderen aggregatbildenden Proteinen weiterer Organismen vor, unter anderem auch beim Menschen.

?Die LCR werden durch den Zerfall des Enzymkomplexes exponiert und l?sen die Aggregation aus?, weiss Peter. ?F¨¹r uns war es deshalb wichtig, eine solche Sequenz bei Cdc19 ausfindig zu machen. Das best?tigt einen allgemeinen Mechanismus.? Bei der Hefe ist die LCR von Cdc19 im Normalzustand versteckt oder tr?gt mehrere Phosphatgruppen, welche die LCR ?handlungsunf?hig? machen. Erst bei Ern?hrungsstress tritt die LCR hervor, und die Phosphatgruppen werden entfernt. Erst dann k?nnen sich Aggregate bilden.

Wichtige Erkenntnis

?Unsere Forschung hat in der Wissenschaftsgemeinschaft f¨¹r eine Aufbruchstimmung gesorgt?, sagt Reinhard Dechant, Gruppenleiter am Institut f¨¹r Biochemie, der die Studie zusammen mit Matthias Peter leitete. Bislang habe man vor allem Aggregate als krankmachende Partikel betrachtet, weil man in Patienten stets nur das Ergebnis des Vorgangs ¨C unaufl?sbare Proteinplaques, welche eine Krankheit verursachen ¨C sehe. ?Unsere Arbeit beleuchtet auch den Anfang der Aggregatbildung und deren Verlauf?, sagt Dechant. Proteinklumpen w¨¹rden sich nicht ausschliesslich aufgrund einer Krankheit bilden, sondern weil die Zelle diese brauche, um eine Stresssituation zu ¨¹berleben. ?Wir konnten zum ersten Mal zeigen, dass sowohl die Bildung als auch die Aufl?sung von Aggregaten ein wichtiger Mechanismus von Zellen ist.?

Zu ?hnlichen Erkenntnissen gelangten fr¨¹her auch andere Forschungsgruppen der ETH Z¨¹rich, die solche Aggregate in Hefezellen untersuchen. So konnten andere ETH-Wissenschaftler aufzeigen, dass Klumpen aus entarteten Proteinen unter anderem wie ein Ged?chtnis funktionieren und den Zellen helfen, vergangene (negative) Erfahrungen abzuspeichern (ETH-News berichtete). Es scheint daher, dass die funktionelle Aggregation von bestimmten Proteinen ein weitverbreiteter Regulationsmechanismus darstellt.