Chromosomen im Schredder
Ger?t ein bestimmtes menschliches Enzym ausser Kontrolle, schneidet es Chromosomen kurz und klein. Für Zellen ist das sch?dlich, zum Abt?ten von Tumoren jedoch nützlich. ETH-Forschende konnten nun den zugrunde liegenden Mechanismus aufkl?ren.
Gut, besitzen unsere Zellen das Enzym MUS81. Es ist unter anderem in Notf?llen im Einsatz, wenn sich K?rperzellen nicht vervielf?ltigen k?nnen, weil sich die zellul?re DNA-Kopiermaschinerie in den Erbgut-Str?ngen verhakt und ins Stocken ger?t. MUS81 arbeitet dann als Erbgut-Schere und hilft aus der Patsche: Das Enzym schneidet das DNA-Molekül nahe der Problemstelle durch und erm?glicht so, dass die Kopiermaschinerie wieder Tritt fasst und das Erbgut vor der Zellteilung verdoppeln kann.
?Damit das Enzym DNA nur dann schneidet, wenn das für Zellen nützlich ist, regulieren die Zellen seine Funktion sehr genau?, erkl?rt Joao Matos, Professor am Institut für Biochemie der ETH Zürich. ?Würde das Enzym wahllos DNA zerschneiden, w?re das für Zellen fatal?, fügt Heike Duda, eine Doktorandin in Matos‘ Gruppe, hinzu.
Forschende dieser Gruppe haben nun bei menschlichen Zellen in Kultur die molekularen Details dieser Enzym-Regulierung entschlüsselt. In einer in der Fachzeitschrift ?Developmental Cell? ver?ffentlichten Arbeit beschreiben sie, wie bestimmte Proteine die DNA-Schere aktivieren oder ihre Aktivit?t unterdrücken.
Klinische Studien besser verstehen
Ihre Untersuchungen f?rderten auch zutage, dass ein sich in klinischer Erprobung befindlicher Krebswirkstoff in die MUS81-Regulation eingreift. Es handelt sich dabei um den Wirkstoff MK-1775, entwickelt von japanischen Wissenschaftlern. Dass dieser Wirkstoff Krebszellen abzut?ten vermag, ist bekannt. Derzeit laufen klinische Studien, die seinen Einsatz zur Therapie verschiedener Krebsarten untersuchen.
MK-1775 setzt ein Steuerprotein, welches den Zellzyklus reguliert, ausser Gefecht. Wie die ETH-Forschenden nun zeigen konnten, ger?t dadurch MUS81 ausser Kontrolle und beginnt, ohne Unterlass Chromosomen zu zerschneiden – es schreddert den gesamten Chromosomensatz. In der Folge sterben die Zellen ab.
Die neuen Erkenntnisse zum Wirkmechanismus k?nnten laut den Forschenden helfen, die Ergebnisse der laufenden klinischen Studien besser zu verstehen und beispielsweise erkl?ren, warum der Krebswirkstoff bei einigen Patienten besser wirkt als bei anderen.
Literaturhinweis
Duda H, Arter M, Gloggnitzer J, Teloni F, Wild P, Blanco MG, Altmeyer M, Matos J: A Mechanism for Controlled Breakage of Under-replicated Chromosomes during Mitosis. Developmental Cell 2016, 39: 1-16, doi: externe Seite 10.1016/j.devcel.2016.11.017