Neues Stellglied bei der Leberregeneration

Die Leber ist ein Wunderding: Es ist das einzige Organ, das selbst nach gr?sseren Verletzungen ohne Narbenbildung vollst?ndig regenerieren kann. Deshalb kann man f¨¹r eine Organspende einen Teil der Leber entfernen und einem anderen Menschen einsetzen. Die Leber des Menschen w?chst innert weniger Wochen wieder auf ihre urspr¨¹ngliche Gr?sse an, wenn sie eine bestimmte Mindestgr?sse nicht unterschreitet. Spendet aber jemand einen Teil seiner Leber an eine andere Person, so liegen die Gr?ssen der verbleibenden Leberteile sowohl beim Spender als auch beim Empf?nger an der Grenze der Regenerationsf?higkeit. Forschung und Medizin sind deshalb stark daran interessiert, diese ausserordentliche F?higkeit der Leber weiter zu optimieren. Hierf¨¹r ist es wichtig, die an der Regeneration beteiligten Gene und davon abgeleiteten Proteine zu identifizieren und deren Funktion zu untersuchen.

Weiterkommen mit Proteomik

ETH-Forscher aus der Gruppe von Sabine Werner, Professorin f¨¹r Zellbiologie, haben deshalb zusammen mit dem Proteomik-Experten Ulrich auf dem Keller einen neuen Ansatz gew?hlt, um bislang unbekannte molekulare Akteure und Signalwege bei der Leberregeneration zu identifizieren. Besonders interessiert waren die Forschenden an Proteinen, die die Regeneration innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Verletzung einleiten, also noch bevor sich die Leberzellen zu vermehren beginnen.

Mittels einer grossangelegten Proteinanalyse bestimmten sie mehr als 2500 Proteine aus der Zellfl¨¹ssigkeit und den Kernen von M?use-Leberzellen. Und zwar von unversehrten Lebern sowie von solchen, bei denen sie zuvor zwei Drittel der Leber chirurgisch entfernten. Der Eingriff entspricht demjenigen, der auch bei Menschen zum Beispiel nach der Entfernung eines Tumors vorgenommen wird.

Zentraler Schalter entdeckt

Mithilfe statistischer Verfahren sowie biologischem Vorwissen engten die Forscher die Auswahl der gefundenen Proteine ein. Mit Nedd4-1 hob sich schliesslich ein Protein aus der Masse ab. Nachfolgende Untersuchungen best?tigten schliesslich, dass Nedd4-1 bei der Leberregeneration eine zentrale Funktion besetzt.

Sabine Werner und ihren Kollegen war Nedd4-1 bereits bekannt: Es ist ein Enzym, welches andere Proteine ubiquitiniert, also durch Anh?ngen des kleinen Proteins Ubiquitin ver?ndern kann. ?Uns ¨¹berraschte allerdings, dass bisher nur sehr wenig ¨¹ber Ubiquitinierung bei der Leberregeneration bekannt war und man ¨¹ber die Rolle von Nedd4-1 bei diesem Prozess noch nichts wusste?, sagt die ETH-Professorin.

Dass dieses Enzym tats?chlich eine zentrale Rolle spielt, zeigten den Wissenschaftlern sogenannte Knockdown-Experimente. Mithilfe von speziellen Ribonukleins?uren, den Fachleuten als small interfering RNA (siRNA) bekannt, konnten die Forschenden in der Leber von M?usen Nedd4-1 ausschalten. Die von dieser Stilllegung betroffenen Leberzellen konnten sich in der Folge nicht mehr effizient teilen, und die teilamputierten Lebern der Tiere regenerierten sich schlecht oder gar nicht. Dies f¨¹hrte nach wenigen Tagen zum Versagen dieses lebenswichtigen Organs, sodass die Versuchstiere rechtzeitig eingeschl?fert werden mussten. Auf Zellen einer unversehrten Leber hatte der Knockdown von Nedd4-1 keinen Einfluss.

Wichtige Rezeptoren beeinflusst

Die ETH-Wissenschaftlerinnen konnten zudem auch zeigen, wie Nedd4-1 funktioniert. Das Enzym wirkt indirekt, indem es die Signalweiterleitung durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren, die in der Membran von Leberzellen sitzen, aktiviert.

Bei einer Verletzung ¨C unabh?ngig vom Gewebe ¨C gelangen grosse Mengen von Wachstumsfaktoren in den Umlauf. Um Zellen zur Vermehrung anzuregen, m¨¹ssen diese Wachstumsfaktoren an bestimmte Rezeptoren auf der Zelloberfl?che andocken. Dies l?st eine Signalkaskade aus, an deren Ende die Zelle das Kommando zur Teilung bekommt. Nedd4-1 aktiviert dabei ein Adaptormolek¨¹l, das an einen solchen Rezeptor gebunden ist. Nur wenn Nedd4-1 diesen Adaptor mit einem Ubiquitin-Molek¨¹l versehen hat, erfolgt der Startschuss zur Zellteilung und zur Regeneration der Leber.

Ohne Nedd4-1 wird der Adaptor nicht effizient oder gar nicht aktiviert und die Signalkette wird stark beeintr?chtigt. ?Diesen Vorgang haben wir nun erstmals in vivo beobachten k?nnen?, freut sich Ulrich auf dem Keller.

M?gliches pharmazeutisches Ziel

Mit Nedd4-1 bietet sich m?glicherweise ein interessantes Zielobjekt f¨¹r pharmazeutische Interventionen, etwa um mit geeigneten Medikamenten die Leberregeneration zu f?rdern oder mit einer Blockade von Nedd4-1 bei Tumoren einzugreifen. ?Denn dieses Protein hat eine Schl¨¹sselfunktion auf die Wirkung von Wachstumsfaktoren?, sagt auf dem Keller. Die Studie sei zwar an M?usen gemacht worden, sei aber gut auf den Menschen ¨¹bertragbar. In den menschlichen Leberzellen k?men in etwa dieselben Proteine vor wie in M?use-Leberzellen. Die Regeneration bei Mensch und Tier sei vergleichbar.

?Was wir hier zeigen, ist allerdings noch immer Grundlagenforschung?, betont Werner. Ob die neue Erkenntnis dereinst nutzbringend eingesetzt werden kann, ist deshalb ungewiss. Denn die ganze Geschichte sei auch heikel. Ein ¨¹berbordendes (Leber-)Wachstum k?nne zu Tumoren f¨¹hren. ?Regeneration hat einige Parallelen mit Krebs?, sagt die ETH-Professorin. Es gebe Hinweise darauf, dass Nedd4-1 bei Leberkrebs verst?rkt gebildet werde. ?Zuviel davon ist also nicht gut, zu wenig auch nicht. Wir m¨¹ssen herausfinden, wo das Gleichgewicht liegt. Dazu m¨¹ssen wir das Zusammenspiel der verschiedenen Faktoren noch viel besser verstehen, ehe wir daran denken k?nnen, durch Beeinflussung spezifischer Proteine direkt in die Leberregeneration einzugreifen?, sagt Werner.